Főmenü

Miért gyakori néhány súlyos betegséget okozó genetikai mutáció?

genetikai mutáció

Az emberiséget történelme folyamán számos, súlyos járvány tizedelte, ezek nyomai a mai ember genomjában is megtalálhatók. Ennek egyik példája néhány súlyos, öröklődő betegséget okozó genetikai hiba, mutáció.

A természetes szelekció alapján, a súlyos betegséget okozó mutációval rendelkezők, ha a mutáció az ivarérett kor előtt jelentkezik, jóval kisebb eséllyel örökítik azt tovább, így hosszútávon a mutáció eltűnik, kiszelektálódik a populációból.

Néhány súlyos betegséget okozó mutáció, viszont furcsa módon, populációs szinten nagyon gyakori. Hogyan lehetséges ez?

Ennek egyik magyarázata a heterozigóták szelekciós előnye. Ez azt jelenti, hogy bizonyos mutációk, melyek homozigóta formában súlyos betegséget okoznak, a hordozóknak valamilyen előnyt adnak, ami növeli a túlélésük, szaporodásuk esélyét. Így a mutáció fennmaradását biztosítják.

A szelekciós előny az egyik legismertebb példája európaiakban a cisztikus fibrózis (CF), vagy mukoviszcidózis. Ez az egyik leggyakoribb autoszomális recesszív öröklődésű betegség, Magyarországon átlag minden 2500-3000 gyermek születik ezzel a betegséggel.

A CF-et a CFTR gén mutációja okozza. A recesszív öröklődés azt jelenti, hogy csak azok lesznek betegek, akiknek két hibás CFTR génjük van, akiknek csak egyik hibás, azaz van egy működőképes CFTR génjük, azok egészségesek és (mutáció) hordozóknak hívjuk őket. A hordozók gyakorisága Magyarországon 1/28, azaz minden 28. ember hordoz egy hibás CFTR gént. A CF még néhány 10 évvel ezelőtt is általában gyerekkori halált okozott, sőt az ivarérett kort elérő beteg férfiak 95%-a terméketlen. Azaz, ez egy tipikusan olyan betegség, amelyben a betegek kiszelektálódnak a populációból, és nem adják tovább a hibás génjüket. Ennek ellenére Magyarországon is, minden 28. ember hordozó.

Felmerül a kérdés, miért ilyen gyakori a CF-et okozó mutáció?

génmutációA CFTR egy transzmembrán ioncsatornát kódol és fontos szerepet játszik a sejtek és a szervezet só-víz háztartásában. Egyes feltételezések szerint a CFTR-nek szerepe van a Vibrio cholerae (a kolera kórokozója) és más, súlyos hasmenést okozó fertőzés (pl. vérhas, tífusz) következtében fellépő, gyakran halálhoz vezető kiszáradásban. A hordozókban, akikben az egyik gén hibás, kevesebb működőképes CFTR ioncsatornájuk van, lassabban megy végbe a folyadékvesztés, így nagyobb a fertőzöttek túlélési esélye. Mivel az emberiséget többször is megtizedelték a hasmenést okozó fertőzések, azok, akik a mutáció miatt lassabban száradtak ki, megnőtt az esélyük, hogy ezeket a járványokat túléljék, miközben a nem-hordozók nagyobb eséllyel haltak meg. Ez oda vezetett, hogy a járványokat túléltekben a hordozók gyakorisága megemelkedett. Viszont,két hordozó gyerekei közül átlagosan minden negyedik két hibás CFTR gént örökölhet, azaz beteg lesz. Ez az előző folyamattal ellentétesen hatva csökkenti a CFTR mutációinak gyakoriságát.

Magyarországon szintén gyakori az ugyancsak autoszomális recesszív öröklődésű fenilketonúria (PKU), melynek becsült hordozó gyakorisága >1:50.

A PKU-t a fenilalanin-hidroxiláz nevű enzim hiánya idézi elő. Ez az enzim felel a létfontosságú fenilalanin aminosav lebontásáért a szervezetben. A hiány következtében a szervezetben toxikus hatású fenil-piroszőlősav halmozódik fel, és ez visszafordíthatatlan idegrendszeri károsodásokhoz vezet.

A betegség gyakoriságát és fontosságát mutatja, hogy a magyar törvény előírja minden újszülött kötelező PKU szűrését. Az időben felismert PKU fenilalanin-mentes vagy fenilalanin-szegény diétával kezelhető, viszont régebben természetesen nem volt mód a betegség kiszűrésére. A hordozók egészségesek, de bennük a fenilalanin hidroxiláz enzim relatív hiánya miatt magasabb a fenilalanin szint.

Azt figyelték meg, hogy a hordozó nőkben kevesebb spontán abortusz történik. A kutatások alapján, ennek az lehet az oka, hogy a magasabb fenilalanin szint védelmet nyújt az ochratoxin A, penészgomba toxin ellen. Az ochratoxin A-t az Aspergillus és Penicillium penészgombák termelik és a leggyakoribb, ételszennyező gombatoxinok egyike. A penészgombák számos ételen előfordulhatnak, így különböző olajos magvakon (dió, mogyoró), szőlőn, mazsolán, kávészemeken, vagy sertésmájon. Sőt, párás lakásokban, fűtőcsövek mellett is előfordul. Az ochratoxin A rendkívül toxikus és többek között vetélést is indukálhat. A hordozókban magasabb fenilalanin szint azért véd az ochratoxin A mérgezéssel szemben, mert a két vegyület egymáshoz nagyon hasonló (az ochratoxin A a fenilalanin N-acetil származéka),így a fenilalanin meg tudja akadályozni a toxint hatásának kifejtésében.

Magyarországon nagyon ritka, azonban Afrikában és egyes afrikai eredetű etnikumokban nagyon gyakori genetikai mutáció, a szintén recesszív öröklődésű sarlóssejtes vérszegénység.

A betegekben a vörösvértestek a normális kerekded forma helyett sarló alakúak, amelyek elzárják, károsítják a kisebb ereket és gátolják az oxigéntranszportot. Hatásukra jelentősen romlik a szövetek oxigénellátása. A szövetpusztulás miatt a szervek, izmok és csontok működése komoly zavart szenved.

Az USA-ban minden 600 fekete bőrű emberből 1 beteg, a hordozók aránya 1/12. Pedig a heterozigóták sem mindig tünetmentesek. A hordozók 5%-nak vér van a vizeletében, katonai alapkiképzésben 20x gyakrabban halnak meg váratlanul. Afrikában egyes területeken a hordozók aránya 1/3. A betegség leggyakoribb oka a hemoglobin gén Glu6Val mutációja, amit hemoglobin S-nek neveznek.

Ha ennek a mutáns génnek az eloszlását Afrikában összehasonlítjuk a malária betegség elterjedésével, rögtön világossá válik, hogy vajon milyen betegség ellen nyújt bizonyos fokú védelmet a mutáció. A szúnyog által terjesztett malária Afrika egyik leggyakoribb betegsége. Évente kb. 350-500 millió megbetegedés történik, ezek közül a halálos kimenetelűek száma egymillió felett van. A hemoglobin S gén heterozigóta hordozása szelekciós előnyt nyújt a malária ellen. A vizsgálatok alapján a heterozigóták maláriával és bizonyos parazitákkal szemben védettebbek.

Mivel a malária a világon az egyik leggyakoribb betegség, az emberiség történelme alatt más mutációk is kialakultak, amelyek növelik a fertőzöttekben a túlélés esélyét. Érdekessége és gyakorisága miatt, itt még a glükóz-6 foszfát dehidrogenáz (G6PD) enzimhiányt mutatom be, amely szintén a maláriával szemben ad bizonyos védelmet.

A G6PD hiány, vagy favizmus a maláriával fertőzött területeken gyakori és a leggyakoribb enzimhiány a világon, kb. 400 millió embert érint.

génmutációA G6PD génje és öröklődése abban különbözik az előzőekben bemutattaktól, hogy az X kromoszómán található. Mivel az X kromoszómából nőknek kettő, férfiaknak csak egy van, a betegség sokkal gyakrabban fordul elő férfiakban, hiszen a hiány és a betegség kialakulásához egy gén hibája is elég. A betegség érdekessége, hogy az enzimhiányosok általában tünetmentesek, viszont bizonyos élelmiszereknek akár végzetes következményei is lehetnek. Az egyik ilyen élelmiszer a lóbab (angolul fava bean), amiről a betegséget, azaz a favizmust elnevezték. Lóbab fogyasztása után a hordozó férfiakban, és a homozigóta nőkben súlyos, életveszélyes hemolitikus anémia alakulhat ki. De a mutációt hordozók számos gyógyszerre, vagy például a hennára is túlérzékenyek. Ezekben az esetekben a genetikai háttér ismerete akár életmentő is lehet.A G6PD hiányában a malária kórokozója kevésbé életképes a vörösvértestekben, így megnő a fertőzöttek életben maradásának esélye és a mutáció továbbörökítése.

Az ember genomját nemcsak a fertőzések, hanem a táplálkozása is befolyásolja.

Erre példa a Magyarországon leggyakoribb recesszív öröklődésű betegség az öröklődő hemokromatózis.

A betegség gyakorisága hazánkban 1:300-400 fő. Ez egy vastárolási betegség, amelyben a kor előrehaladtával kóros mennyiségű vas halmozódik fel a szervezetben, többek között májcirrózist, diabetest és szívbetegségeket okozva. Hazánkban ötvenezren lehetnek érintettek.

A vas a szervezet számára nélkülözhetetlen, hiánya vérszegénységet okoz, de az egész szervezetet érinti. A vashiány népbetegségnek számít manapság is, a fejlett országokban a táplálkozási szokásokból és az életmódból adódóan akár a lakosság 60-80 százalékát is érintheti legalább egyszer élete során. A menstruáló nők nagyobb eséllyel érintettek, mint a férfiak. Az elmélet szerint a hemokromatózist okozó hibás HFE gén hordozása a vashiány ellen jelenthet védelmet, amely leginkább a rendszeres menstruációs vérzéseknek és így vasvesztésnek kitett nőknek lehet előnyös. Jellemzően nőkben ritkábban és később alakul ki a betegség.

Prof. Dr. Szalai Csaba

A cikk megosztását külön köszönjük!  😉

Irodalom

Cs. Cs. (szerkesztő) Genetika és genomika; 2014 ISBN 978 963 279 185 2; Typotex Kiadó; http://www.interkonyv.hu/konyvek/en/szalai_csaba_genetika_es_genomika
Andrikovics H és mtsai. Az örökletes hemochromatosis genotípus szerinti szűrése az önkéntes véradók között Magyarországon. Vérsejtek Mol. Dis. 2001; 27 (1): 334-41.
https://en.wikipedia.org/wiki/Ochratoxin_A
Sawasvirojwong S, és mtsai. A Vibrio cholerae által indukált hasmenés felnőtt egérmodellje a kolera patogenezisének és potenciális terápiájának tanulmányozására. PLoS Negl Trop Dis. 2013 június 27; 7 (6): e2293.
Woolf LI. A fenilketonúria heterozigóta előnye. Am J Hum Genet. 1986, 38 (5): 773-5.

 

[yasr_visitor_votes size = “közepes”]

 

 



Close
Read more:
intenzív terápia
Gyermek az intenzív osztályon III. – Intenzív terápiás beavatkozások II.

Nyugtatás, fájdalomcsillapítás, altatás az intenzív osztályon Az intenzív osztályon a szoros megfigyelés része a fájdalom, vagy a fájdalom...

szerelem hormonja
A szerelem hormonja

Az oxitocin nevű molekulát (peptidet) gyakran nevezik a szerelem hormonjának. Nem véletlenül, hiszen az agyban termelődik és az...

Close