Hogyan befolyásolják a génjeink a dohányzásra való rá- és leszokást, a napi cigaretta mennyiséget, illetve a dohányzással kapcsolatos betegségek kialakulását?

Manapság már gyakorlatilag mindenki tudja, hogy a dohányzás káros az egészségre. A világon az összes halálok kb. 15%-áért a dohányzás a felelős, az erős dohányosok átlag kb. 10 évvel élnek rövidebb ideig, mint a nem dohányosok. Mégis sokan dohányoznak, Magyarországon például a lakosság kb. 25% dohányzik naponta.

Vannak, akik soha nem dohányoznak, még akkor sem, ha a barátaik igen, mások meg nagyon könnyen rászoknak, és aztán soha többé nem tudják abbahagyni.

Az erős dohányosok többségében előbb, vagy utóbb kialakul valamilyen dohányzással kapcsolatos betegség, de vannak kivételek is (és őket szokták a dohányosok emlegetni), akiknél nem alakul ki komolyabb betegség, és ugyanannyi ideig élnek, mint nem-dohányos társaik.

Ma már egyértelművé vált, hogy ezekért a különbségekért leginkább a génjeink felelősek, és a dohányzás genetikai szempontból, hasonlóan, mint a cukorbetegség, magas vérnyomás, asztma, vagy az érelmeszesedés, a komplex, poligénes betegségek közé tartozik. Ezek a betegségek a gének és a környezet kölcsönhatása révén alakulnak ki.

Nézzük tehát a dohányzás genetikai hátterét!

A dohányzás genetikai háttere összetett. Vannak olyan gének, amelyek a rászokást befolyásolják, vannak olyanok, amelyek azt, hogy kiből milyen erős dohányos lesz, vannak olyanok, amelyek a leszokásra való képességre hatnak. Illetve, ismertek olyan gének, illetve genetikai variációk, amelyek azt befolyásolják, hogy kire mennyire káros a dohányfüst, okoz-e betegséget, vagy nem alakul ki dohányzással kapcsolatos betegség.

A dohányzás a szenvedélybetegségek közé tartozik, így a dohányzásra, illetve egyéb szerekre (alkohol, kábítószerek) való rászokást hasonló gének variációi befolyásolják. A dohányzásra való rászokásért a dohányfüstben levő nikotin a felelős. A szenvedélybetegségekre, hajlamosokra általában az jellemző, hogy az ún. jutalomútvonal (angolul reward pathway) alul van szabályozva. Egyszerűen fogalmazva ezt azt jelenti, hogy a jó közérzetért felelős anyagcsere útvonalak alacsonyabb szinten működnek.

A jó közérzetért az agyban többek között a dopamin a felelős. A dohányzás elkezdésére azok az emberek hajlamosabbak, akinél genetikai variációk miatt, vagy a dopamin nem termelődik megfelelő mértékben, vagy a dopamin receptor (ami érzékeli a dopamint) nem reagál rá elég intenzíven, vagy a keletkező dopamin gyorsan lebomlik. A hozzászokást okozó szerek gyakorlatilag mind, így a nikotin is, a dopaminrendszert aktiválják.

Akinél a dopaminrendszer nem működik megfelelően, azok egyrészt könnyebben rászoknak, többet is dohányoznak, és nehezebben is szoknak le róla. Az egyik legtöbbet vizsgált ilyen gén a DRD2, amely az agyban a dopamin egyik érzékelője, azaz receptora.

A dohányzásra való rászokást azok a gének is befolyásolják, amelyek termékeire a nikotin közvetlenül hat:

A nikotinos acetilkolinreceptorok génjeiben való egyes variációk a fent említett összes dohányzással kapcsolatos jellemzőt befolyásolják, és az adott géntől, illetve annak variációjától függ, hogy melyiket. Így például az egyik nikotinos acetilkolinreceptor génjének a CHRNA5-nek egyik variánsa fokozott nikotinfüggőséggel és az erős dohányzás nagyobb valószínűségével mutat kapcsolatot.

Vannak olyan genetikai variációk, amelyekkel rendelkezőkben nagy nehézséget okoz a dohányzásra való rászokás. A CYP2A6 gén terméke a nikotin lebontásáért felelős enzim. Hiánya (populációs gyakorisága 10-17,6%) csökkent nikotin lebontást okoz, és akiknél hiányzik ez az enzim, és először próbálják ki a cigarettát, már kis mennyiségtől is rosszul lesznek, és emiatt kisebb valószínűséggel szoknak rá a dohányzásra. Illetve, ha a nehézségeket leküzdve mégis rászoknak, kevesebb cigarettát szívnak, kisebb valószínűséggel lesz rákjuk, vagy tüdőtágulatuk. Szervezetükben könnyen felhalmozódik a nikotin, így kevésbé fognak vágyódni rá, így a dohányzás fő toxikus hatásáért felelős füstből is kevesebb jut a szervezetükbe. Ők nyilván könnyebben is leszoknak a dohányzásról.

A dohányzásról való leszokásban azok a gének is szerepet játszanak, amelyet a stresszes szituációk (amilyen a dohányzásról való leszokás is) leküzdésében játszanak szerepet.

Azok, akik a genetikai variációik miatt rosszabbul reagálnak a stresszre, nehezebben szoknak le a dohányzásról. A dohányzás abbahagyását befolyásoló genetikai tényezők megértése segíthet azonosítani azokat a személyeket, akiknél nagyobb a visszaesés kockázata, és személyre szabott stratégiákat lehet kidolgozni a dohányzásról való sikeres leszokás érdekében.

Azokra a betegségekre, amelyek közé a dohányzás is tartozik, a gének mellett a környezeti tényezők is szerepet játszanak. A dohányzás elkezdésében erősebbek a környezeti tényezők hatása (barátok, társadalmi szokások, stb.), míg a dohányzásra való függőség kialakulásában, intenzitásában, illetve a leszokásra való képességben erősebbek a genetikai tényezők.

A fentiek mellett legalább olyan fontosak azok a gének, genetikai variációk, amelyek a dohányzás egészségre gyakorolt hatását befolyásolják.

Ezek részben átfednek a dohányzás intenzitását (cigaretta/nap) befolyásoló genetikai variációkkal. Az erős dohányzással asszociáló genetikai variációk összefüggést mutatnak a dohányzással kapcsolatos betegségek kialakulásával. Így például a nikotinos acetilkolin receptor alegységeket (CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4) kódoló gének közelében levő egyik genetikai variáció nemcsak nikotinfüggőséggel, hanem a tüdőrák és a szív és érrendszeri betegségek kialakulásával is összefüggést mutatott.

Míg a dohányfüstben levő nikotin a dohányzásra való rászokásban, addig a dohányfüstben levő számos káros anyag a dohányzással kapcsolatos betegségekért a felelős. Ezek a káros anyagok károsítják a szervezet sejtjeit és szöveteit, és ezáltal olyan betegségeket okoznak, mint a rák, a légúti betegségek valamint a szív- és érrendszeri betegségek.

Például, a dohányfüst összetevőinek anyagcseréjében részt vevő gének befolyásolhatják, hogy ezek az anyagok milyen gyorsan bomlanak le és ürülnek ki a szervezetből. Ezeknek a géneknek a genetikai eltérései különbségekhez vezethetnek abban, hogy az egyének mennyire hatékonyan tudják eltávolítani ezeket a méreganyagokat a szervezetükből, ami hatással lehet a dohányzással kapcsolatos egészségügyi problémákra való hajlamukkal.

Más gének befolyásolhatják a sejtek reakcióját a dohányfüst által okozott károkra.

Például egyes gének részt vesznek a DNS-károsodás helyreállításában, míg mások a gyulladásban és az immunrendszer működésében játszanak szerepet. Ezeknek a géneknek a genetikai változatai befolyásolhatják, hogy a szervezet mennyire képes helyreállítani a dohányfüst okozta károkat, és mennyire tud védekezni az immunrendszer e toxinok káros hatásai ellen.

A sok közül néhány konkrét példa:
A CYP1A1 gén terméke részt vesz a dohányfüstben levő toxinok lebontásában. Ennek a génnek van egy relatív gyakori variánsa, amely a populáció 10%-át érinti, és még a gyenge dohányosokban is hajlamosít kardiovaszkuláris betegség, 2-es típusú cukorbetegség és rák kialakulására. Az is fontos, hogy ezek a gének azokban is így hatnak, akik nem dohányoznak, de környezetükben (pl. a családban) valaki dohányzik. Például kimutatták, hogyha a családban az apa dohányzik, és a gyermeke ezt a variációt hordozza, akkor közel háromszorosára nő meg annak az esélye, hogy a gyermek leukémiás lesz.

A TP53 gén terméke a p53 fontos szerepet játszik abban, hogy a szervezet, a környezeti tényezők (pl. sugárzás, toxinok) által okozott DNS károsodás hatásait semlegesítse. A dohányfüstben található toxinok is okoznak DNS károsodást (mutációkat). A TP53-ban levő egyes genetikai variációk gyengítik ezt a működést. A variációt hordozó dohányosokban gyakrabban alakulnak ki különféle tumorok.

Az APOE gén egyik gyakori variánsa (populációs gyakorisága 15%) az apoE4 rosszabbul semlegesíti a dohányfüst által okozott reaktív oxigéngyökök képződését. A variánst hordozó dohányosokban jelentősen megnő a szív és érrendszeri betegségek és az Alzheimer-kór kialakulásának a kockázata. Ráadásul az apoE4 variánst hordozó dohányosok gyengébbek az ún. auditív-verbális tanulásban és memóriában, mint a nem-dohányzók.

Összefoglalva, a dohányzás egy poligénes betegségnek tekinthető, amelyben, főleg a dohányzás elkezdésében a környezeti tényezők (társak, szociális háttér) is fontos szerepet játszanak. A dohányzás genetikai hátterének felderítése fontos lépés lehet a dohányzásról való leszokás, illetve a dohányzással kapcsolatos betegségek kezelésében.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom
Liu M, et al. Association studies of up to 1.2 million individuals yield new insights into the genetic etiology of tobacco and alcohol use. Nat Genet. 2019 Feb;51(2):237-244.
Thorgeirsson TE, at al. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet. 2010 May;42(5):448-53.
Durazzo TC, et al. Interaction of Cigarette Smoking History With APOE Genotype and Age on Amyloid Level, Glucose Metabolism, and Neurocognition in Cognitively Normal Elders. Nicotine Tob Res. 2016 Feb;18(2):204-11.
Szalai Cs. Smoking genome interaction. In. Szalai Cs. (ed.) Medical genetics and genomics 2022; https://www.researchgate.net/publication/367570791_Medical_genetics_and_genomics_2022