2. rész Génterápia alkalmazása tumoros megbetegedésekben 

Az előző részben néhány példán keresztül bemutattam, hogy a génterápiát hogyan lehet alkalmazni öröklődő monogénes betegségekben. Azonban a génterápiát nemcsak ezeknek a betegségeknek a gyógyítására lehet felhasználni.

Sőt a leggyakoribb betegség típus, amelyben génterápiás klinikai vizsgálatokat folytattak, az a rák.

Míg 2017-ig monogénes megbetegedésekben összesen 287 klinikai vizsgálatot folytattak, rákos megbetegedésekben 1688-at. A rák is genetikai megbetegedés, csak itt az esetek túlnyomó többségében nem a szüleinktől örökölt hibás gének okozzák közvetlenül a betegséget (bár van ilyen is), hanem különböző genetikai és környezeti tényezők egymásra hatása révén életünk során, sokszor évtizedes folyamatok révén olyan genetikai hibák alakulnak ki egyes sejtjeinkben, amelyek rákos megbetegedésekhez vezetnek.

Ezeket a hibás sejteket az immunrendszerünknek észre kellene venni és elpusztítani, azonban különböző mechanizmusokkal ezek a sejtek el tudják ezt kerülni, gyakorlatilag láthatatlanná tudnak válni az immunrendszer sejtjei számára.

A monogénes és a rákos megbetegedések esetében a génterápiás próbálkozásokban van egy lényeges különbség.

Míg monogénes betegségek esetében általában a hibás gént célozzák meg, a rákos megbetegedésekben legtöbbször a szervezetünk immunrendszerét próbálják meg aktiválni, azaz a „láthatatlan” rákos sejteket az immunrendszer számára láthatóvá tenni.

2017-ben itt is áttörés következett be. Az amerikai FDA ebben az évben engedélyezett először egy olyan eljárást, amely egy génterápiás lépést is tartalmaz.

A megcélzott betegség az akut limfoid leukémia.

Ez a betegség a leggyakoribb rákos megbetegedés gyermekkorban. Ez azt jelenti, hogy Magyarországon átlagosan évente kb. 60-70 új beteg gyermeket diagnosztizálnak ebben a típusú leukémiában. Korábban gyakorlatilag minden beteg gyermek meghalt, azonban a mai nemzetközi protokollokon alapuló, folyamatos fejlesztés alatt álló kezelési módszereknek köszönhetően a betegek 80-90%-a tartós túlélő. Viszont, ahogy a statisztikából is látható a túlélés gyermekek esetén még mindig nem 100%, sőt a betegség felnőttkorban is kialakulhat, ahol a túlélés esélye jelentősen rosszabb, mindössze 25-40%.

Az engedélyezett CAR-T sejtterápiának nevezett módszert a B sejtes leukémiában lehet alkalmazni 25 évnél fiatalabb betegeken, akiken a hagyományos terápiával nem sikerült a rákos sejteket maradék nélkül elpusztítani és a kezelés után a betegség kiújul. Ebben a típusú leukémiában a betegek vérében az ún. B-sejtek szaporodnak el kóros mértékben.

Az FDA által engedélyezett eljárás során vért vesznek a betegtől, amelyből egy másik immunsejt-típust, T sejteket izolálnak. A T-sejtek az immunrendszer sejtes immunitásáért felelősek, vagyis a szervezetbe kerülő kórokozókat, vagy a szervezetben keletkező daganatsejteket támadják meg és pusztítják el. Az izolált T-sejteket ezután egy vírus segítségével genetikailag úgy módosítják, hogy specifikusan a B-sejteket ismerjék fel és támadják meg. A következő lépésben ezeket a genetikailag módosított T-sejteket visszaadják a betegnek. Ha a terápia jól működik, a visszajuttatott T-sejtek megtámadják és elpusztítják a betegséget okozó B-sejteket. A kezelés teljesen személyre szabott, azaz minden betegnek a saját sejtjeit kezelik és juttatják vissza.

A kezelés ára, hasonlóan a monogénes betegségeknél leírtakhoz, itt is rendkívül magas. A Novartis gyógyszercég által megállapított ár jelenleg 475 ezer dollár.

A kezelést jelenleg (2018 eleje) még Európában, így Magyarországon sem engedélyezték, de folynak előrehaladott klinikai vizsgálatok, sőt Magyarországról is toboroztak már betegeket.

2017 októberében egyébként az amerikai FDA egy hasonló betegségben a nagy B-sejtes limfóma bizonyos fajtáiban is engedélyezett egy CAR-T sejtterápia alapú eljárást.

Ahogy a fenti engedélyezett példából is látszik, egyelőre tumoros megbetegedésekben csak azokon a betegeken lehet génterápiát végrehajtani, akiken a hagyományos terápiák nem hatásosak, azaz egyfajta utolsó esélyként lehet a génterápiára tekinteni.

Ez nemcsak azért van, mert a génterápia nagyon drága, hanem azért is mert a kezelésnek nagyon súlyos, sokszor életet veszélyeztető mellékhatásaik lehetnek. Például, a CAR-T sejtterápiában a kezelés nemcsak a betegségért felelős elszaporodott B-sejteket, hanem gyakorlatilag az összes, az egészséges élethez is fontos B-sejtet elpusztíthatja, így az immunrendszer jelentősen legyengül. Valamint, miközben a genetikailag módosított T sejtek pusztítják a B-sejteket, olyan melléktermékek (leginkább citokinek) keletkeznek nagy mennyiségben, amelyek életveszélyesen magas lázat és egyéb súlyos tüneteket okozhatnak. Azonban, itt az orvosnak, illetve a betegnek általában azt kell figyelembe venni, hogy a beteg kezelés nélkül szinte biztosan meghal, génterápiával viszont van esélye a túlélésre.

Egyelőre tumoros megbetegedésekben sem várható a génterápiák gyors elterjedése, de valószínűleg az elkövetkező években egyre több génterápiás eljárást engedélyeznek rákos megbetegedésekben, és az eljárások jó néhány, hagyományos terápiával menthetetlen beteg életét mentik meg.

A következő fejezetekben először a génterápia-fejlesztés nehézségeit, lehetséges veszélyeit, majd egy új, ígéretes fejlesztést mutatok be, amely forradalmasíthatja a génterápiát is.

1. rész>>>>                                                     3.rész>>>>

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom
http://www.abedia.com/wiley/indications.php
https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/default.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_therapy
https://www.statnews.com/2017/08/30/novartis-car-t-cancer-approved/
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0140136
Kutszegi N, Yang X, Gézsi A, Schermann G, Erdélyi DJ, Semsei ÁF, Gábor KM,
Sági JC, Kovács GT, Falus A, Zhang H, Szalai C. HLA-DRB1*07:01-HLA-DQA1*02:01-HLA-DQB1*02:02 haplotype is associated with a high risk of asparaginase hypersensitivity in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2017 Sep;102(9):1578-1586.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5685222/