3. rész. Génterápia-fejlesztés nehézségei és lehetséges veszélyei

Már 1972 óta kísérleteznek a génterápia alkalmazásával, de ahogy az előző fejezetekből is látszott, még 2017-re is csak néhány génterápiás eljárást engedélyeztek, bár igény jóval többre is lett volna. Ebben a fejezetben azokból a tudományos akadályokból mutatok be néhányat, amelyek megakadályozták a génterápia szélesebb elterjedését, a következőben bemutatok egy olyan új fejlesztést, amely forradalmasíthatja a genetika számos területét, így a génterápiát is.

A génterápia alkalmazásánál a legfontosabb feladat, hogy a hibás gén negatív hatását valahogy kijavítsuk. Ezt lehet úgy megvalósítani, hogy a kiválasztott gént bejuttatjuk a sejtbe, vagy esetleg a hibás gént, vagy annak szabályozását úgy módosítjuk, hogy az a megfelelő sejtben megfelelően működjön.

Mint kiderült ez a feladat rendkívül nehéz feladat elé állította a kutatókat. A gének bejuttatására többféle módszert is alkalmaznak, azonban eddig a legtöbb esetben a vírusok bizonyultak a leghatékonyabbnak. A vírusok ugyanis úgy néznek ki, hogy egy fehérjeburokban helyezkedik el a vírusok genetikai anyaga, ami lehet DNS és RNS is. Egyes vírusok meghatározott sejtekhez képesek kötődni, majd a genetikai anyagukat a sejtbe juttatják, ami ott átprogramozva a sejt működését, elkezdi termelni a vírus alkotórészeit.

A vírus genetikai anyagát lehet úgy módosítani, hogy ne csak a vírusgéneket, hanem humán géneket is bejuttasson a kívánt sejtekbe.

Sőt, a vírus betegséget okozó génjeit ki lehet ütni, illetve az egész genetikai anyagot úgy lehet módosítani, hogy csak az általunk bevinni kívánt emberi gén kezdjen el működni, a vírusgének ne. Illetve, az így előállított vírus-konstrukciókat „postai címzéssel” is el lehet látni, hogy csak az általunk kívánt célsejtekbe juttassák a genetikai anyagot.

Már az is több évtizedes kutatómunkába került, hogy a főbb kívánalmaknak megfelelő vírusvektorokat kiválasszák, kialakítsák, de tökéletes megoldást még mindig nem sikerült találni. Például 1999-ben az egyik első génterápiás klinikai vizsgálatban az egyik betegnek beadott génterápiás vírus, minden óvintézkedés ellenére, olyan súlyos betegséget okozott, hogy a beteg, a 18 éves Jesse Gelsinger, a beadást követő negyedik napon a mellékhatások következtében meghalt. Ráadásul kiderült, hogy Gelsinger betegségét a hagyományos terápiás eljárásokkal is viszonylag jól karban lehetett tartani, így a klinikai vizsgálatba történő beválasztása is egy szakmai hiba volt. Később más betegeknél is igazolódott, hogy a beadott vírusok, bár a genetikai manipulációk miatt nem tudnak elszaporodni, mégis súlyos betegségeket okozhatnak. Jesse Gelsinger esete évekre visszavetette a génterápiás fejlesztéseket.

Azóta természetesen jelentősen fejlesztették a különböző vírusvektorokat és a lehetséges mellékhatásokra is jobban felkészültek, de a vírusokkal, illetve a többi génterápiás vektorral szembeni súlyos immunreakció még mindig egy potenciális veszélyforrás maradt.

A következő nehezen megoldható probléma, hogy a bejuttatott, vagy a módosított génnek megfelelően működnie kell. Az, hogy hova kerül, és mennyi ideig marad a sejtben a gén, az a használt nukleinsavtól, illetve vírusok használata esetén, a vírus típusától függ. Például, az 1. fejezetben bemutatott, spinális muszkuláris atrófia kezelésére alkalmazott Spinraza, ahol egy rövid nukleinsav darabkát (úgynevezett antiszensz oligonukleotidot) használnak, nem épül be az emberi gének közé, csak módosítja a célzott gén működését, emiatt hatása átmeneti. Ez azt jelenti, hogy a 100 millió Ft-ba kerülő kezelést évente meg kell ismételni, egészen a beteg élete végéig.

Ez utóbbi eljárás arra is példa, hogy nem kell feltétlenül a hibás gént kijavítani, vagy egy jól működő változatát a szervezetbe juttatni. Több olyan eljárást is vizsgálnak, amikor az érintett gén helyett egy másik, az emberi genomban levő gént módosítanak, vagy aktiválnak, ami így helyettesíteni tudja a betegséget okozó gént.

Ha azt akarjuk, hogy a betegség végleg meggyógyuljon, a génnek be kell épülni az emberi gének közé a genomba, vagy legalábbis stabilan a sejtben kell maradnia. Beépülés esetén viszont nem mindegy, hogy hova épül be. Főleg a kezdeti időkben olyan technikákat alkalmaztak, amelyekben a gén véletlenszerűen épült be a genomba. Ha rossz helyre kerül, súlyos betegséget okozhat. Lehet például, hogy egy másik génbe épül be, így annak működését tönkreteheti. Az is előfordulhat, hogy egy másik gén közelébe kerül és annak működését kórosan aktiválhatja, vagy blokkolhatja. Mindegyik akkor okoz leginkább problémát, ha a sejtosztódás szabályozását befolyásoló gének működését rontják el, mert akkor ez rák kialakulásához vezethet. Például az egyik génterápiás klinikai vizsgálatban a rossz helyre beépült gén miatt 5 gyermekben is leukémia alakult ki.

Ez utóbbi problémára jelenthet megoldást egy nagy jelentőségű felfedezés, amelyet a Science című tudományos folyóirat az összes tudományágat figyelembe véve 2015-ben az „év tudományos áttörésének” választott. A következő fejezetben ennek a módszernek mutatom be néhány potenciális lehetőségét.

  2.rész>>>>                                                               4.rész>>>>>

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom
https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_therapy
https://en.wikipedia.org/wiki/Jesse_Gelsinger
http://www.sciencemag.org/news/2016/12/updated-fda-approves-drug-rescues-babies-fatal-neurodegenerative-disease
https://www.genengnews.com/gen-exclusives/two-good-options/77900998
http://www.sciencemag.org/news/2015/12/and-science-s-2015-breakthrough-year