Azt már nagyon régen megfigyelték, hogy bizonyos családokban egyes betegségek sokkal gyakrabban fordulnak elő, azaz a betegségre való hajlamot örökölni lehet.

Amikor a XX. században a tudomány lassan, fokozatosan megismerte a géneket, akkor nyilvánvalóvá vált, hogy az öröklődő betegségeket a gének hibái, rendellenes működése okozza. A 90-es években zajlott a Humán Genom Projekt, amelynek, az emberi genom feltérképezése mellett, egyik fő célja az volt, hogy megteremtse az emberi tulajdonságokért, betegségekért felelős genetikai variációk kutatásának alapjait.

Az emberi genom feltérképezése során sokan azt gondolták, hogy az emberek megismert genetikai hátteréből már születésükkor meg lehet mondani, hogy egészséges lesz-e, illetve élete során milyen betegségek alakulnak ki benne. Ez az elgondolás azonban csak részben váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Egyrészt, a fontosabb, gyakoribb monogénes betegségek genetikai háttere tényleg ismertté vált, és ha nem is 100%-os biztonsággal, de ha egy magzat, vagy egy újszülött genetikai szekvenciáját megismerjük meg lehet mondani, hogy ezek a betegségek kialakulnak-e bennük. Azonban a monogénes betegségek a ritka betegségekhez tartoznak (ld. Ritka betegségek), így ezek a súlyos betegségek (szerencsére) csak a populáció kis részét érintik.

A jósolhatóság szempontjából sokkal rosszabb a helyzet a gyakori, nem fertőző (angolul non-communicable) betegségeknél, amelyek közül viszont egy, vagy akár több is, az élete során gyakorlatilag mindenkiben kialakul, és a fejlett világban vezetik a halálozási listákat. Ide tartoznak például a szív- és érrendszeri megbetegedések, cukorbetegségek, magas vérnyomás, allergia, asztma, COPD, kóros elhízás, Alzheimer-kór, stb^1,2. Ezek a betegségek a világon az összes halál 71%-áért felelősek (41 millió/év), és évente 15 millió elkerülhető halálban játszanak szerepet, azaz időbeni felismeréssel, és megfelelő orvosi beavatkozással a halál elkerülhető lett volna.

A 90-es években kezdődött a gyakori betegségek genetikai hátterének kutatása, azzal az elsődleges céllal, hogy a genetikai kockázatok időbeni felismerésével, a kockázatot hordozó személyeknél, megfelelő beavatkozással meg lehessen előzni a betegség kialakulását.

Akkoriban egy-két genetikai variációt tudtak egyszerre vizsgálni, és azonosítottak jó néhány betegség-kockázatot befolyásoló genetikai variációt. Azonban kiderült, hogy az egyes genetikai variációk csak nagyon kismértékben módosítják a betegség kockázatát, általában 10-20%-ban, és a legtöbb hordozóban ki sem alakul a betegség. Az is kiderült, hogy a gyakori betegségek kockázatát nagyon sok, több száz, néha több ezer genetikai variáció befolyásolja (ezért ezeket poligénes betegségeknek is nevezik), van, amelyik növeli, van, amelyik csökkenti a hajlamot, így egy-két génvariáció hatásából nyilván nem lehet pontos kockázatot megadni. Ráadásul ezeknek a betegségeknek kialakulásában a környezeti tényezők is szerepet játszanak, amelyeket sokszor nagyon nehéz pontosan azonosítani, és torzíthatják a gének hatását.

Általánossá vált az a meggyőződés, hogy gyakori betegségekben a genetikai variációk nem adnak klinikailag hasznosítható információt. Hozzá kell tenni, hogy ennek ellenére ezek a kutatások rendkívül hasznosnak bizonyultak, hiszen a feltárt genetikai variációk segítséget jelentettek a betegségek kialakulásának mechanizmusának megismerésében, új gyógyszer és terápiás célpontok azonosítására teremtették meg a lehetőséget.

A genomikai módszerek fejlődésével, amelyekkel akár több millió genetikai variációt lehetett vizsgálni egyre több betegség-kockázatot befolyásoló variációt azonosítottak.

Az áttörés azonban csak néhány évvel ezelőtt következett be. Ebben a genomikai módszerek fejlődése mellett még két tényező játszott szerepet. Egyrészt több óriási biobank jött létre. Ezek közül az egyik leghíresebb az UK Biobank, amelyben 2007 és 2010 között 500.000 ember biológiai mintáját (pl. DNS-ét) gyűjtötték és biológiai, klinikai adatait rögzítették, sőt ezeket azóta is rendszeresen frissítik, folyamatosan követik a résztvevők egészségi állapotát.

A másik fontos tényező a bioinformatika és a statisztikai módszerek fejlődése volt.

Egyrészt a komputerek teljesítőképessége növekedett, másrészt a mesterséges intelligencia, a gépi tanulás segítségével olyan következtetéseket tudtak a sokszor több millió adatból („big data”) levonni, amelyek korábban elképzelhetetlenek voltak.

Ezeknek a segítségével több gyakori betegségben is kiszámolták az úgynevezett poligénes kockázati értéket (polygenic risk score (PRS)) és a nagy biobankokon megvizsgálták, hogy milyen klinikailag is hasznosítható prediktív erővel rendelkezik. Több betegségben is azt találták, hogy a PRS klinikailag is hasznosíthatóan jósolhatja meg egyes betegségek kialakulásának kockázatát.

Például az egyik vizsgálatban olyan betegeket néztek, akiknek 50 éves koruk előtt volt miokardiális infarktusuk (MI). Ha az MI fiatal korban jelentkezik, nagy az esély, hogy kialakulásában genetikai tényezők is fontos szerepet játszanak. Az UK Biobankban 100 ilyen betegből kettőnek volt familiáris hiperkoleszterinémiája (öröklődő magas koleszterinszint, FH). FH-ban, ami egy monogénes betegség a fiatal MI kockázata az átlaghoz képest 3,8-szoros. Amikor ugyanennél a populációnál kiszámolták a poligénes kockázati értéket, összesen 17 embernél találtak legalább 3,7-szeres kockázatot. Azaz ezeket az embereket már közvetlenül születések után ki lehetett volna szűrni és bizonyítani lehet, hogy profilaktikus módszerekkel (például életmóddal vagy statin kezeléssel) jelentősen csökkenteni lehet a korai MI kockázatát. Azaz, szemben a ritka, monogénes betegségekkel a magas poligénes kockázati érték jóval több embert érint és ennek már klinikai jelentősége is van.

Más betegségekben is kiszámolták a poligénes kockázati értéket, és pl. UK Biobank populáción kimutatták, hogy 5 betegséget vizsgálva (kettes típusú diabetes, gyulladásos bélbetegség, mellrák, kardiovaszkuláris betegségek és pitvari fibrilláció) a populáció 20%-a rendelkezik magas poligénes kockázati értékkel, azaz ezeket születésükkor ki lehetne szűrni és ennek megfelelően eljárni, hogy csökkentsék a betegség kialakulásának kockázatát. Mivel a teljes genom genotipizálása egyre olcsóbb (jelenleg <50 $), és több betegségben a genetikai alapú kockázat-becslés már most pontosabb, mint a hagyományos módszerek, ez nagy valószínűséggel része lesz a jövő orvoslásának.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Lábjegyzet

¹ A rákos megbetegedéseket mind a ritka, mind a gyakori betegségek közé be lehet sorolni. Összességében gyakoriak, azonban az egyes emberekben kialakuló rosszindulatú daganatok egyediek, azaz genetikai szempontból csak arra az emberre jellemzőek. Illetve, van monogénes és van poligénes eredetű rák is, ez utóbbi a gyakoribb.

² A legtöbb gyakori betegségnek van monogénes változata is, azonban ez csak a betegségek kis hányadát jelentik.

Irodalom

https://www.ukbiobank.ac.uk/

https://www.researchgate.net/publication/349988918_ORVOSI_GENETIKA_ES_GENOMIKA_Szerkesztette_Szalai_Csaba_MTA_doktora_egyetemi_tanar_2020-ben_frissitett_valtozat

Khera AV, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018 Sep;50(9):1219-1224.