A monogénes, öröklődő betegségek nagy része már gyermekkorban megjelenik, többségük igen súlyos, az életminőséget jelentősen elrontó kórfolyamat.

Teljesen meggyógyítani gyakorlatilag nem lehet őket, legtöbb esetben tüneti kezelésekkel a betegek szenvedései enyhíthetők és életük meghosszabbítható. Ezek az öröklődő betegségek azonban szerencsére nagyon ritkák, a leggyakoribb cisztás fibrózis 1/3000, az SMA (gerincvelői izomsorvadás) 1:6000, fenilketonúria 1:12.000, illetve fiúkban a Duchenne-féle izomdisztrófia 1:4500 élveszületést érint, de a legtöbb ilyen, már gyermekkorban kialakuló betegség még ezeknél is jóval ritkább. Ennek az az oka, hogy főleg régebben, amikor még az orvostudomány kevésbé volt fejlett, a betegeknek gyakorlatilag soha nem született gyereke, azaz a betegséget okozó mutációt sem tudták továbbörökíteni.

Azonban, vannak olyan öröklődő betegségek, amelyekben az érintett az élet első felében teljesen egészséges, teljes értékű életet tud élni, és a betegség csak az élet második felében 40, 50 éves koruk után alakul ki, akkor azonban szintén nagyon súlyos, kezelés nélkül halálos kór alakul ki, jelentős mértékben lerövidítve az érintettek várható élettartamát.

Amiatt, hogy ilyenkor az érintettnek általában már gyerekei vannak, azaz a betegséget okozó mutációt tovább tudták adni, ezek a betegségek gyakoribbak is lehetnek. Ilyen típusú, relatív gyakori betegség a familiáris hiperkoleszterinémia, amely mindem 250. embert érint, illetve a policisztás vese, amely gyakorisága 1:800. Szintén nagyon gyakoriak az egyes tumorok öröklődő változatai (vastagbélrákot okozó Lynch-szindróma (1:300), mellrákra hajlamosító mutációk (1:80)), amelyeknél viszont a kialakulás valószínűsége (szaknyelven a betegség penetranciája) nem 100%.

Genetikai szempontból általában az a fő különbség a kétféle betegségtípus között,

hogy a gyermekkorban kialakuló betegségek gyakran ú.n. recesszív öröklődésűek, azaz a szülők egészséges hordozói a betegséget okozó génhibának (a legtöbb génünkből kettő van, és ezekben a szülőkben csak az egyik hibás), viszont az érintettnek mindketten a hibás gént adják tovább. A későn kialakuló öröklődő betegségek nagy része viszont domináns öröklődésű, azaz a betegség kialakulásához egyetlen hibás gén is elégséges, amelyet az érintettek az egyik szülőtől öröklik.¹ Ez azt is jelenti, hogy itt a szülő is érintett.

Azonban, az ilyen betegek túlnyomó többségében nem azonosítják a betegséget okozó mutációt.

Például, ha valaki 45 éves korában szívinfarktusban vagy tumorban meghal, nagyon ritkán végeznek genetikai vizsgálatot, hogy volt-e olyan öröklött mutációja, ami a betegség kialakulásához vezetett. Ennek az is az oka, hogy csak az elmúlt években jutott el odáig a genetikai diagnosztika módszertana, hogy finanszírozható áron és bizonyos eséllyel mutassák ki az ilyen típusú betegségeknél a betegséget okozó mutációt. A bizonyos esély itt azt jelenti, hogy a valószínűsíthetően öröklődő betegségeknek jelenleg csak a 30%-ában tudják DNS-szekvenálással a betegség okát azonosítani.

Megoldást jelenthetne a jövőben az általános genetikai szűrés, azaz mindenki genomját (örökítő anyagát) meg lehetne szekvenálni.

Ezzel két probléma van. Az egyik, hogy a genom mérete túl nagy, az eredmények kiértékelése túl nehéz és bizonytalan. Nagyon sok hamis negatív, illetve kérdéses eset lenne. A másik ok (és igazából emiatt pl. újszülötteknél Magyarországon törvény is tiltja a genetikai szűrést), hogy több olyan későn kialakuló genetikai betegség ismert, amely kialakulását, hiába ismerjük a betegséget okozó mutációt, nem tudjuk megakadályozni. Így az érintettnek azzal a pszichés teherrel kellene élnie, hogy tudja, hogy pl. 40 éves kora körül egy nagyon súlyos betegség fog nála kialakulni, amit nem lehet megakadályozni.

Ennek ellenére, különböző okok miatt egyre több ember genomját szekvenálják meg. Így a világon 2018-ig 1,5 millió, 2021-ig már 30 millió ember genomját szekvenálták meg. Ennek egyik magyarázata, hogy ma gyakorlatilag különböző személyes genomikai cégekkel, minden ember megszekvenáltathatja a genomját. Illetve, a világon számos, kutatási célú nagy biobank létesült, ahol minden résztvevő genomját megszekvenálják. Így pl. egyedül a UK biobankban 500.000 ember biológiai mintái találhatók meg, többségüket már meg is szekvenálták.

Természetesen az előbb említett problémák itt is felmerülnek.

Emiatt az Amerikai Orvosi Genomikai Kollégium (American College of Medical Genetics (ACMG)) szakértőkből álló bizottsága kiválasztotta azokat a géneket, amelyekben ha mutációt találnak, akkor javasolják a jelentését². Csak azoknál a mutációknál javasolt az eredmény jelentése, ahol a mutáció olyan öröklődő betegséget okoz, amely kialakulásának megakadályozására, vagy lassítására van orvosi megoldás. Ezeket angol nyelven „medically actionable variants”-nak, azaz orvosilag beavatkozásra alkalmas genetikai variációknak hívják. Eddig (2022) összesen 73 ilyen gént azonosítottak, amelyeket a hozzájuk tartozó betegségekkel együtt az irodalomjegyzékben található honlapon megtalálhatunk. Tekintve, hogy több ezer monogénes betegséget ismerünk, ez nagyon kevésnek tűnik, de ez a szám, évről évre nő. 2021-ben még csak 59 szerepelt a listán. Másrészt ezek összesen elég sok embert érintenek, azaz sok ember életét lehet ezzel meghosszabbítani.

Az egyik ilyen gén az LDL receptor génje (LDLR), amely mutációja, a fent említett familiáris hiperkoleszterinémiát okozza. Itt kezelés nélkül korán, 30-40 év között kardiovaszkuláris betegség alakul ki, de addig a hordozók gyakorlatilag tünetmentesek. Viszont, léteznek nagyon hatásos koleszterincsökkentő gyógyszerek (pl. statinok), továbbá megfelelő táplálkozással, életmóddal a betegség kialakulása, ha időben felismerik, megelőzhető. Jelenleg a mutációval rendelkezők 85%-át nem diagnosztizálják, ezért nem is kezelik.

Ide tartoznak még pl. a BRCA1 és BRCA2 gének mutációi, amelyek mell- és petefészekrákot okoznak. Itt, mutációtól függően felmerülhet nőknél a mell és/vagy a petefészek 40 éves kor körüli eltávolítása³. A vastagbélrákot okozó Lynch szindrómát 4 gén mutációja is okozhatja. Itt rendszeres és fiatal korban elkezdett vastagbéltükrözéssel (kolonoszkópiával) a tumor kialakulása korai fázisban elcsíphető, amikor még a műtét utáni gyógyulás esélye gyakorlatilag 100%.

Az orvostudomány fejlődésével lista egész biztosan folyamatosan bővülni fog.

Egyes súlyos rendellenességeket okozó, jelenleg nem megelőzhető, gyakoribb öröklődő betegségek (például Huntington-kór) esetén már most vannak ígéretes állatkísérletes eredmények, amelyekben például génterápiával a hibás gén negatív hatása semlegesíthető. A genomszerkesztési, génterápiás és egyéb technikák fejlődésével valószínűsíthető, hogy a jelenleg kísérleti fázisban levő módszereket 10 éven belül embereken is alkalmazni fogják, és rengeteg, ma még gyógyíthatatlan, genetikai betegséget fognak tudni megelőzni, gyógyítani, vagy kezelni. És bár ezek az öröklődő betegségek egyenként nagyon ritkák, viszont sokféle ilyen betegség van, összesen a világon több 100 millió embert érintenek.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Lábjegyzetek

¹Vannak olyan genetikai betegségek, ahol gyakori az ivarsejtek kialakulása közben létrejövő új mutáció, azaz ilyenkor a szülők nem hordozók. Ilyen pl. az achondroplasia, azaz a törpenövés, ami az esetek 80%-ban új mutáció következménye.

²Ezekben az esetekben a mutációt „véletlenül” találják meg, hiszen a genom szekvenálása nem ebből a célból történik. Emiatt ezt angol nyelven eleinte „incidental findings”-nak hívták. Később átkeresztelték másodlagos (secondary) találatra.

³Ismert ilyen példa Angeline Jolie esete, akinek anyja mellrákban hunyt el, és akinél a BRCA1 génben találtak mutációt, majd az érintett, kockázatot jelentő szöveteket műtétileg eltávolítatta.

Irodalom

Miller DT, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 Aug;23(8):1381-1390.
Honlap: ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings in Clinical Exome and Genome Sequencing; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/docs/acmg/
Szalai C (szerk.) Orvosi genetika és genomika 2020-as frissített változat; https://www.researchgate.net/publication/349711427_Medical_genetics_and_genomics_with_gene_therapy_2020