Farmakogenomika – a jövő ígérete

gén

Bár a farmakogenetika nem új tudomány, igazából csak az elmúlt néhány év tudományos és technikai eredményei tudták konkrét, molekuláris szintű eredményekkel igazolni azokat a régi megállapításokat, hogy az egyes emberek különbözőképpen reagálnak a gyógyszerekre, és különbözőképpena közöttük levő genetikai különbségekre vezethető vissza. A tudományos szakirodalomban felváltva használják a farmakogenetika és a farmakogenomika kifejezéseket, és bár a két szó szigorúan véve más fogalmat takar, sokan egymás szinonimájaként használják. Általában genetikáról beszélünk akkor, amikor egyes génes, genetikai variációk hatását vizsgáljuk, míg ha több gén kölcsönhatását, szerepét vizsgáljuk valamilyen folyamatban, akkor genomikáról. Bár a farmakológiában az ilyen típusú eredmények túlnyomó része farmakogenetikai természetűek, az összefoglaló közleményekben sokszor használják szívesebben a farmakogenomika kifejezést, hogy egyrészt kiemeljék a probléma összetett, teljes genomot érintő természetét, másrészt, hogy olyan tanulmányokat is tárgyalhassanak, amelyek több gén kölcsönhatását vizsgálják. Ez utóbbi okok miatt használjuk mi is összefoglaló írásunk címében a farmakogenomika kifejezést.

Farmakogenomika célja

Gyógyszerfejlesztés

A farmakogenomikának két fő feladata van. Az egyik, hogy DNS/RNS szintű vizsgálatokkal új hatóanyagokat és gyógyszercélpontokat keressen. Ennek óriási jelentősége van, hiszen a jelenleg forgalomban levő összes gyógyszernek kb. 400 célfehérjéje van, szemben a humán genomban kódolt 22-24000 fehérjével, plusz az eddig ilyen szempontból figyelmen kívül hagyott, fehérjét nem kódoló nukleotid szekvenciákkal (szabályozó régiók, fehérjére át nem íródó RNS szekvenciák, stb.), melyek becsült mennyisége meghaladja a fehérjéket kódoló génekét. Még ha ezeknek a molekuláknak csak a töredéke is valódi terápiás célpont, akkor is nyilvánvaló az óriási kihasználatlan lehetőség. Ezzel szemben a gyógyszerfejlesztés jelenleg válságát éli. 1998 és 2002 között évente átlagosan 68 új gyógyszert engedélyezett az amerikai FDA (az új gyógyszerek engedélyezésével foglalkozó hatóság az USA-ban), ami 2003-ra 2/3-val csökkent, 2004-ben pedig csak 22 új gyógyszert engedélyeztek, amelyek közül egyet (Tysabri) már biztonsági okok miatt vissza is vontak. Molekuláris genetikai, de főleg genomikai módszerekkel az új gyógyszercélpontok azonosítása rendkívül felgyorsítható, és a gyógyszerfejlesztés ára is csökkenthető: például megfelelő automatizálással naponta több millió genetikai variáció vizsgálható, és ha egy variáns kapcsolatba hozható egy betegséggel, vagy a betegség valamilyen tünetével, az azt jelenti, hogy a genomban a közelben olyan szekvencia található, amelyik valamilyen módon szerepet játszik a betegségben és így maga a szekvencia, a kódolt fehérje, vagy a befolyásolt anyagcsereút potenciális gyógyszercélpontnak tekinthető. Másrészt, mivel a genomikai módszerek egy részéhez nem kell prekoncepcó (azaz nem kell ismerni a betegség patomechanizmusát), olyan új anyagcsere utakat is felfedezhetünk, amelyeket előtte nem ismertünk.

Gyógyszermellékhatások

A farmakogenomikának az egyik ága azzal foglalkozik, hogy az emberek közötti genetikai különbségek hogyan befolyásolják a kezelésekre, gyógyszerekre adott választ. Ezeknek a vizsgálatoknak legalább olyan nagy jelentőségük van, mint az új gyógyszercélpontok keresésének. Egyrészt az emberek közötti genetikai különbségek miatt egyes gyógyszerek bizonyos emberekben hatástalanok. Így például a vérnyomás kezelésére használt blokkolók az emberik 30 %-ában, míg az antidepresszánsok a kezeltek 50 %-ában hatástalanok. Az asztma terápiájában is hasonló a helyzet. Becslések szerint az asztmások kétharmadánál nem kontrollálják teljesen a betegséget. Coticosteroid inhalációval a kezeltek egyharmadánál nem érnek el a légúti funkciókban, vagy a légúti reaktivitásban objektív javulást. A leukotrién antagonistákkal való kezelés statisztikája még rosszabb.

Ennél is nagyobb problémát jelent, hogy egyes embereknél bizonyos gyógyszerek súlyos mellékhatásokat okoznak. Statisztikai adatok alapján például az USA-ban évente 100 000 ember hal meg a gyógyszerek mellékhatásai miatt, míg Európában a kórházi beutalások 10 %-áért felelősek a gyógyszerek nem kívánatos hatásai. Becslések szerint a gyógyszerekre adott válaszokban mutatott egyének közötti különbségek 60-80 %-áért a genetikai különbségek a felelősek.

dns-dna-239263_640A farmakogenomikának a két ága, a gyógyszerfejlesztés és a gyógyszerekre adott válaszok genetikai különbözőségének vizsgálata természetesen átfedi egymást. Ha már egy kifejlesztett gyógyszer átjut a toxikusságot vizsgáló I-es fázisú vizsgálatokon, a hatékonyságát vizsgálják a IIA fázisban. Mivel az emelkedő fázisú klinikai vizsgálatok emelkedő költségekkel járnak, azokat a szereket, amelyek csak a betegek kisebb hányadánál hatásosak, általában túl kockázatosnak találják, hogy tovább vizsgálják. Ha a farmakogenomika be tudná azonosítani azokat, akiknél a gyógyszer hatásos, a következő klinikai vizsgálatok kisebbek és olcsóbbak lehetnek. Vagy a már forgalomban levő gyógyszereknél is ki lehetne választani azt a subpopulációt, akiknél a kezelés hatásos lesz. Érdekes és tanulságos példa erre az az eset, amikor a FDA visszautasította egy szívelégtelenség kezelésére kialakított kombináció engedélyezést (BiDil, NitroMed), mert a klinikai vizsgálatok nem igazolták statisztikailag a szer hatásosságát egy általános (etnikailag kevert) populációban. Amikor azonban a gyógyszert 1050, önmagát afrikai-amerikainak definiáló betegen próbálták ki, a randomizált klinikai vizsgálat olyan markánsan pozitív eredményt hozott, hogy a vizsgálatot etikai okok miatt 2004 júliusában meg kellett szakítani, mivel a placebo csoportban sokkal magasabb volt a mortalitás aránya, összehasonlítva a BiDil-lel kezelt csoporttal. 2005-ben ez lett az első engedélyezett „rassz-specifikus” gyógyszer. Mivel a rassz megállapítása egyrészt szubjektív, másrészt etikailag is problémás, az lenne az optimális megoldás, ha be tudnánk azonosítani azt a genomikai konstellációt, amelynél a gyógyszer hatásos, és így a felírás előtt egy genetikai teszttel el lehetne dönteni, hogy kinél érdemes a gyógyszert alkalmazni.

Az utóbbi időben is számos példa volt arra, hogy egy már engedélyezett gyógyszert kivontak a forgalomból, mivel egyeseknél súlyos, sokszor halálos mellékhatásokat okozott. Ezekért a mellékhatásokért főleg a genetikai okok tehetők felelőssé. Ezek a visszavonások amellett, hogy a gyógyszergyáraknak okoznak sokszor több milliárd dolláros kárt, a betegek egy részét is megfoszthatják egy esetleg a forgalomban maradóknál jobb gyógyszertől. Ha a súlyos mellékhatásokért felelős genetikai variációkat sikerülne beazonosítani, egy genetikai teszttel ki lehetne azokat szűrni, akiknél az egyes gyógyszerek nem kívánt mellékhatásokat okoznak. Egyes szakértők szerint 10 éven belül valóra válhatna az a még kissé futurisztikusnak tűnő kép, hogy mindenkiről egy genetikai polimorfizmus adattár áll rendelkezésre mondjuk a háziorvosnál, az beírja a komputerébe, hogy milyen hatású gyógyszert szeretne felírni az adott betegnek, majd a gép megadja, hogy melyik konkrét gyógyszer vagy gyógyszerek a leghatásosabbak, vagy lesz a legkevesebb, és legkevésbé veszélyes mellékhatásuk az adott genetikai mintázattal rendelkező betegnél.

A farmakogenomika jelene és várható jövője

Kutatási szinten már vannak kézzelfogható farmakogenomikai eredmények, de egyelőre a gyógyszerhatások/mellékhatások töredékét tudjuk csak ilyen módon magyarázni. Jelenlegi tudásunk még, főleg a gén-gén kölcsönhatások tekintetében erősen korlátozott ahhoz, hogy a közeli jövőben jelentősen előre tudjunk lépni a farmakogenomikai eredmények konkrét felhasználásában. Bár vannak már gyakorlati, valós példák is, így az FDA 2005 januárjában engedélyezte a CYP2D6 és CYP2C19 gének variációinak azonosítására szolgáló SNP génlapka (chip) diagnosztikai alkalmazását, melyet főleg antipszichotikus és antidepresszáns szerek esetében alkmaznának.

A farmakogenomika jelentőségét mutatja, hogy az FDA egy útmutatót adott ki arra vonatkozólag, hogy mikor kell a gyógyszer-engedélyezési kérelemhez farmakogenomikai adatokat benyújtani. Néhány esetben tervezi, hogy bizonyos gyógyszereket csak úgy lehessen forgalomba hozni, hogy megjelölik, milyen genetikai profillal rendelkező embereknek lehet adni. Jelenleg az FDA-nak jóváhagyásra beadott klinikai vizsgálatok ¾-e tartalmazza, hogy vért vesznek le, és tárolnak későbbi genetikai analízisre, melyek során akár több ezer gén variánsai, vagy akár a genom közel összes SNP-je vizsgálható a ma rendelkezésre álló robosztus genomikai techonológiákkal.

A farmakogenomikai kutatások jelenlegi legfontosabb prioritásai a klinikailag fontos gyógyszerek súlyos mellékhatásainak jóslása, a gyógyszerek dózisának egyéni optimalizálása (főleg a tumorok kemoterápiás kezelése esetében) és a betegek és az orvosok kontaktidejének csökkentése (pl. a magas vérnyomás kezelése, vagy az antidepresszánsok esetében). A farmakogenomika alkalmazásával meg lehet fordítani az új farmakonok csökkenő számú engedélyezését, vagy olyan gyógyszerek fejlesztése válna lehetővé, amelyek csak egy kis populációt érintenek. Ezekhez a kutatásokhoz a technikai lehetőségek jelenleg már többnyire adottak. Így a közelmúltban számos nagy kapacitású SNP-szűrő készülék jelent meg a piacon, és a nagy volumenű génexpresszió mérés standardizálása is feltehetőleg meg fog a közeljövőben oldódni. Ami eddig még nem tudta követni a technikai fejlődést az a bioinformatika, azaz az óriási adathalmazok kezelése és statisztikai értékelése, de a közeljövőben itt is látványos áttörés várható. Komoly előrelépésre van még szükség a kezelőorvosok (klinikum) és a kutatók együttműködésében, a biobankok kialakításában, működtetésében, standardizálásában és a kapcsolódó etikai problémák kezelésében.

Azonban tekintve az elmúlt évek fejlődésének ütemét, és a nemzetközi szándékot prognosztizálható, hogy a talán nem is oly távoli jövőben nagy áttörést fogunk tapasztalni a farmakogenomikai eredmények akár mindennapos használatában is.

Prof.Dr.Szalai Csaba



(Következő cikk) »



Kapcsolódó cikkek

  • Génterápia: A jövő gyógymódja? – Génterápia-fejlesztés nehézségei és lehetséges veszélyei 3. rész.
  • Génterápia: A jövő gyógymódja? – Génterápia alkalmazása tumoros megbetegedésekben 2. rész
  • Génterápia: A jövő gyógymódja? – Génterápia alkalmazása öröklődő betegségekben 1. rész
  • Apai és anyai vérvonal – Mit tudhatunk meg a génjeinkből? 9.rész
  • Vannak-e bennünk neandervölgyi ősember gének? – Mit tudhatunk meg a génjeinkből? 8. rész 
  • Lehet-e veszélyes a genetikai variációink ismerete? – Mit tudhatunk meg a génjeinkből? 7. rész
  • Hogyan befolyásolja genetikai hátterünk a fertőzésekkel szembeni érzékenységünket? – Mit tudhatunk meg a génjeinkből? 6. rész
  • Lehet-e személyleírást adni egy emberről a genetikai variációi alapján? – Mit tudhatunk meg a génjeinkből? 5. rész
  • Close
    More in Érdekességek a tudományban, Érdekességek
    szájápolás
    Mediterrán típusú étkezés hatása szellemi egészségünkre

    A leginkább gyümölcsöt, zöldséget, olívaolajat és halat, kevés tejterméket, valamint húst tartalmazó diétát mediterrán típusúTovább

    depresszió
    Leptin és a depresszió

    A szervezet egyik legfontosabb testtömeg- és étvágyszabályozó hormonja a leptin. A leptin, melyet a zsírsejtekTovább

    Close