A cikkből többek között megtudhatjuk: Mi köze van a vércsoportoknak a FUT2 génhez, miért olyan gyakori a gén hiánya, milyen betegségek ellen véd, illetve milyen betegségekre hajlamosít, hogyan befolyásolhatja a génhiány a kognitív képességeket, illetve a COVID-19 tüneteit?

Az embernek kicsivel több, mint 20 ezer (fehérjét kódoló) génje van. Ezeknek a géneknek a variációi befolyásolják a külső és a belső tulajdonságainkat, és azt is, hogy milyen betegségekre vagyunk hajlamosabbak, vagy esetleg védettebbek az átlagnál.

Vércsoportok és betegségek kapcsolata

A következőben arra mutatok egy példát, hogy akár egyetlen génnek a variációja a környezettel kölcsönhatásban milyen sok mindent tud befolyásolni.

Ismert, hogy az ember főbb vércsoportjai az A, B, AB és a nullás vércsoport.

Ezeket a vörösvértestek felületén található szénhidrát (cukor) molekulák határozzák meg¹. Azonban az már kevésbé ismert, hogy ugyanezek a vércsoportok, azaz szénhidrátok előfordulnak a beleink felszínén, sőt különböző testfolyadékokban (pl. nyálban, vagy a belek mucinjában) is, és ott akár kötőanyagként, vagy táplálékként szolgálhatnak különböző mikroorganizmusok (vírusok, baktériumok) számára, és ezáltal szerepet játszhatnak különböző betegségekben.

Az A és B vércsoportot meghatározó szénhidrátokat vércsoport antigéneknek nevezik, mert az A vércsoportú emberben a B vércsoportba tartozó ember vére (véradásnál) immunválaszt vált ki (és fordítva), azaz az immunrendszer ezeket a vörösvértesteket megtámadja és eliminálja (antigénnek nevezzük azt, ami immunválaszt vált ki). Ezek a vércsoport antigének szénhidrátláncok (poliszacharidok), azaz több szénhidrátból, azaz cukormolekulából állnak. A három vércsoport (A, B, 0) egy-egy szénhidrátban (az utolsóban) különbözik egymástól.

Ahhoz, hogy az utolsó, azaz a vércsoportot meghatározó szénhidrát beépüljön, szükség van az utolsó előttinek a beépülésére, ami egy fukóz nevű szénhidrát, és ezt a reakciót egy enzim, a fukóz transzferáz, katalizálja. Ennek több génje is van. A FUT1 a vörösvértestekre kerülő poliszacharid kialakításában vesz részt, a FUT2 a belek felszínén és a testfolyadékokban található vércsoport antigének kialakításában játszik szerepet.

Ha a FUT1 gén hiányzik, akkor az illetőnek Bombay vércsoportja lesz, ami sem A, sem B, sem 0, azaz egyikőjüktől sem kaphat vért, csak egy másik Bombay vércsoportú egyéntől. Ami számára elég nagy baj lehet, mert ennek a vércsoportnak a gyakorisága 1/1 millió.

Viszont annál gyakrabban fordul elő a FUT2 gén hiánya, az európai populációkban az emberek 20%-a FUT2 génhiányos.

Ezeknél az embereknél a „rendes”, vörösvértest vércsoport normális (A, B, AB vagy 0) lesz, azonban az egyéb testfolyadékokban és a belekben nem lesznek a vércsoport antigének megtalálhatóak. Érdekesség, hogy a FUT2 gén hiánya, bár sokszor más mutáció miatt, de számos populációban, hasonlóan nagy gyakorisággal hiányzik, így pl. afrikaiakban, ázsiaiakban, irániakban is kimutatták hiányát. A tudományos irodalomban a FUT2 génhiányosokat nem-szekretálóknak (non-secretors), míg a FUT2 génnel rendelkezőket szekretálóknak (secretors) nevezik, mivel ez utóbbiak szekretálják (kiválasztják) a vércsoport antigéneket a testfolyadékokba, illetve a bél felszínére, míg a FUT2 hiányosok nem.

Az első kérdés, hogy miért ilyen gyakori a FUT2 gén hiánya?

Ilyen nagyfokú génhiány mögött (ami egyébként gyakorlatilag minden populációban kimutatható) csak egy nagyon erős evolúciós nyomás állhat háttérben. Kiderült, hogy a FUT2 hiányos emberek ellenállóak a norovírus fertőzéssel szemben. A vírus ezeknek a szénhidrátoknak a segítségével tud bejutni az emésztőrendszer sejtjeibe. Ez a vírus igen erős hányásos-hasmenéses betegséget okoz, a fejlődő világban évente 200 ezer halálért felelős. Rendkívül virulens, ha egy zárt közösségbe bekerül (pl. idősek otthona, hajó), akkor gyakorlatilag mindenki elkapja, kivéve azok, akiknek nincs FUT2 génjük, így a vércsoport antigének sem találhatók meg a beleikben, testfolyadékaikban. A vírus Magyarországon is veszélyes lehet idősebbekre, csecsemőkre, vagy legyengült szervezetű emberekre. Mivel norovírus fertőzések a történelem folyamán rendszeresen előfordultak, a védett FUT2 génhiányosok norovírus járvány esetén nem betegedtek meg, életben maradtak és gyakoriságuk megnőtt. Később hasonló védelmet mutattak ki a FUT2 hiányosokban, a szintén súlyos hasmenést okozó rotavírussal szemben is, és az ez ellen mutatott védettség is szerepet játszhatott a génhiány elterjedéséhez.

Azonban a kutatások kimutatták, hogy a FUT2 gén hiánya, vagy jelenléte nemcsak a noro- és rotavírus fertőzést befolyásolja, hanem az egyik legfontosabb genetikai befolyásolója a beleink mikrobiom összetételének. Ahogy korábban említettem a vércsoport antigének szénhidrátok, azaz cukrok, amely számos baktérium számára tapadási felületként, vagy táplálékként szolgálhatnak.  Ma már tudjuk, hogy a beleinkben élő óriási mennyiségű és diverzitású mikroorganizmusok nagyon erősen befolyásolják egészségünket. Mivel a FUT2 ezt befolyásolja, ezért számos betegség kialakulásában is szerepet játszik.

Ha egy előnnyel járó genetikai variáció, nem terjed el teljesen (100%-ban) egy populációban, az azt jelenti, hogy hátránnyal is járhat.

Meg lehet figyelni, hogy a FUT2 génhiányosok bélflórája kevésbé diverz, kevesebb és részben másféle baktérium található bennük, például az egészség számára fontos a bifidobacteriumból is kevesebb van bennük. Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a változatosabb, diverzebb bélflóra az előnyösebb. Például a FUT2 génhiányosokban nagyobb valószínűséggel alakul ki Crohn betegség és gyulladásos bélbetegség (IBD). Mind a kettő krónikus, jelenleg gyógyíthatatlan bélbetegség. Azt is ki lehet mutatni, hogy a FUT2 hiányosak hajlamosabbak E. coli fertőzésre, illetve általában autoimmun betegségekre, például egyes típusú cukorbetegségre. A mikrobiom tanulmányozása, genetikai összefüggésinek vizsgálata relatív új tudomány, így a vizsgálatok száma viszonylag kevés, de a mikrobiom összetételének ilyen eltérése miatt valószínűleg vannak még betegségek, amire a FUT2 génhiányosok hajlamosabbak. Így például a középfülben található mikrobiom-flóra befolyásolásán keresztül a FUT2 génhiány középfülgyulladásra is hajlamosít.

Viszont FUT2 génhiányos egereken azt is megfigyelték, hogyha az egereket nem a szokásos összetett szénhidrátokkal táplálták, hanem egyszerű cukrokat (pl. glükóz) adtak nekik, akkor bélflórájuk összetétele megegyezett a FUT2 génnel rendelkező egerekével, azaz ugyanolyan változatos volt. Ez arra utal, hogy a FUT2 génhiányos embereken esetleg (az amúgy általában egészségtelenebbnek tartott) egyszerű cukrokkal, édességekkel normalizálni lehet a bélflórát. Ezt viszont még emberen nem vizsgálták.

Az elmúlt évek vizsgálatai viszont további előnyöket mutattak ki a FUT2 génhiányosoknál.

A FUT2 génhiány csökkenti a H. pylori fertőzés esélyét is. Ez a baktérium olyan súlyos betegséget tud okozni, mint a gyomorhurut (gastritis), vagy a gyomorfekély. A vizsgálatok alapján a vércsoport antigéneket jelentő poliszacharidok megkönnyítik H. pylori számára a gyomor nyálkahártyáján való tapadást. Ebből következik, hogy a FUT2 génhiányosok beleiben jóval kisebb eséllyel tapad meg a H. pylori, és alakul ki náluk gyomorhurut.

A H. pylori fertőzésnek van egy másik következménye is. A fertőzés csökkenti a B12 vitamin felszívódását, így vitaminhiányt tud okozni. Kimutatták, hogy a FUT2 génhiányosokban, akikben kisebb az esély H. pylori fertőzésre, magasabb a B12 vitaminszint. Egy másik vizsgálatban, amelyben egészségügyi női dolgozókat (Nurses’ Health Study) vizsgáltak, azt állapították meg, hogy azok, akiknek alacsony volt a B12 szintjük, rosszabbul teljesítettek kognitív tesztekben, mint azok, akiknek magas volt. Ebből az következik, hogy a FUT2 gén jelenléte, illetve hiánya közvetve a kognitív képességeket is befolyásolhatja.

A norovírusról feltételezik, hogy hajtóereje volt a FUT2 génhiány kialakulásának. Azonban kimutatták, hogy a génhiány más, az utóbbi időkben kialakult „modern” vírusok okozta betegségek kialakulását is befolyásolja. Így részleges védelmet nyújt HIV-1 fertőzés ellen, illetve fertőzés esetén a FUT2 génhiányosokban sokkal lassabban alakul ki az AIDS betegség.

Az utóbbi idők kutatásai azt is kimutatták, hogy a FUT2 a SARS-CoV2 koronavírus okozta COVID-19 tüneteit is befolyásolja.

A vércsoportok szerepéről különböző vizsgálatokban a különböző populációkban némileg eltérő eredmények születtek.

Egy kínai és egy angol vizsgálatban az A vércsoport, egy, a talán magyarokhoz közelebb álló osztrák vizsgálatban az AB vércsoport mutatott összefüggést a COVID-19 súlyosabb komplikációival, illetve a kórházba kerüléssel. Viszont mindegyik vizsgálatban a nullás vércsoporttal rendelkezők mutatták a legkisebb kockázatot a súlyos betegségre. Továbbá, ahol vizsgálták, a FUT2 hiány minden vércsoportnál a nulláshoz hasonló csökkent kockázatot jelentett a kórházba kerülésre és a súlyosabb tünetekre. Valószínűsíthető, hogy a testnedvekben és a belek falán található A vagy AB antigénekre jellemző cukrok megkönnyítik a SARS-CoV2 koronavírus fertőzését. A FUT2 hiányosokban és a nullás vércsoportúakban, viszont nincsenek ott ezek a cukrok, így a vírus is nehezebben tud fertőzni, emiatt enyhébb betegség alakul ki.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Lábjegyzet

¹ Fontos még az Rh+ és Rh- vércsoport is, melyet viszont egy fehérje határoz meg.

Irodalom

Lopera-Maya EA, et al. Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):143-151.
Qin Y, et al. Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):134-142.
Galeev A, Suwandi A, Cepic A, Basu M, Baines JF, Grassl GA. The role of the blood group-related glycosyltransferases FUT2 and B4GALNT2 in susceptibility to infectious disease. Int J Med Microbiol. 2021 Apr;311(3):151487.
Hazra A, Kraft P, Selhub J, Giovannucci EL, Thomas G, Hoover RN, Chanock SJ, Hunter DJ. Common variants of FUT2 are associated with plasma vitamin B12 levels. Nat Genet. 2008 Oct;40(10):1160-2.
Kindberg E, Hejdeman B, Brat G, Wahren B. A nonsense mutation (428G->A) in the fucosyltransferase FUT2 gene affects the progression of HIV-1 infection. AIDS. 20(5):685-689, March 21, 2006.
Matzhold EM, et al. Lewis and ABO histo-blood types and the secretor status of patients hospitalized with COVID-19 implicate a role for ABO antibodies in susceptibility to infection with SARS-CoV-2. Transfusion. 2021 Sep;61(9):2736-2745.
Manzello TJ, et al. Blood group type A secretors are associated with a higher risk of COVID-19 cardiovascular disease complications. EJHaem. 2021 May;2(2):175-187.