Az egész világon komoly problémája a szervátültetésnek, hogy sokkal kevesebb az átültetésre alkalmas szerv, mint amekkora igény lenne rá.

Például 2020-ban az Egyesült Államokban 116.577 beteg volt a szervtranszplantációs várólistán, és naponta átlagosan 20-an haltak meg, mert nem volt megfelelő donor. Szervátültetésre Magyarországon kétféle donor jöhet szóba, az egyik az agyhalott (elhunyt) donor, az a személy, aki agyhalál állapotába kerül és életében nem tiltakozott írásban, annak szervei eltávolíthatók. Illetve, bizonyos szerveknél (vese és máj) az élő donor is szóba jöhet, ha a donor és a recipiens egyenesági rokonságban van egymással. (részletesebben ld.: https://egeszsegvonal.gov.hu/ellatorendszer/transzplantacio.html).

Az elhunytak kevesebb, mint 1 %-a jöhet szóba szervdonorként. Már régebben felmerült, hogy állatokból, elsősorban sertésből ültessenek át szerveket emberbe. A sertés mind méretében mind élettanában hasonlít az emberre, illetve étkezési célokra egyébként is milliárd számban tenyésztik őket a világon.

A különböző fajok közötti szervátültetést xenotranszplantációnak hívják.

Azonban hamar kiderült, hogy a xenotranszplantáció rendkívül gyors, úgynevezett hiperakut kilökődéshez vezet, azaz a beültetett szerv ellen nagyon erős immunválasz alakul ki, ami a szervet nagyon gyorsan működésképtelenné teszi. A nagyon heves, kilökődéshez vezető immunválasz percekkel a beültetés után megkezdődik. Emiatt a xenotranszplantációt, tehát, hogy emberbe egy másik fajból ültessenek be egy szervet, sokáig megvalósíthatatlannak tartották.

Azonban a genetika és a genomszerkesztés fejlődése megteremtette annak a lehetőségét, hogy a xenotranszplantáció valósággá válhasson. Annyira, hogy már meg is történt az első szívátültetés sertésből emberbe!

Az első ember, aki sertésszívet kapott az 57 éves David Bennett volt, aki már két hónapja műszíven élt, a rendszertelen pulzusa miatt nem kaphatott mechanikus szívpumpát, és mivel korábban nem tartotta be az orvosi utasításokat, kizárta magát abból a lehetőségből, hogy humán szívet kapjon. Azaz az elkerülhetetlen halállal nézett szembe.

A kutatók engedélyt kaptak az FDA-tól (Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala), hogy genetikailag módosított sertésszívet kapjon. A beteg a beültetett sertésszívvel 8 hétig élt. Halála után megállapították, hogy a beültetett szív sertés herpeszvírussal volt fertőzve, amelyet a korábbi tesztek nem azonosítottak. Nem biztos, hogy ez volt a halál oka, az is lehet, hogy a beteg egyébként legyengült szervezete mondta fel a szolgálatot. A 8 hét nem tűnik túl hosszú időnek, azonban ez az idő, illetve a halál utáni szív állapota azt mutatta, hogy a genetikai módosításokkal sikerült elkerülni a nagyon gyors, hiperakut kilökődést.

A hiperakut kilökődésért egy cukormolekula az alfa-Gal (galaktóz-alfa-1,3-galaktóz) a felelős.

Ez a cukormolekula megtalálható a sertésekben, illetve a legtöbb állatban, azonban az emberben és az óvilági majmokban egy génhiba (mutáció) miatt hiányzik. Az ember immunrendszere antitestet termel ellene, így a szervbeültetés után azonnal megtámadja az alfa-Gal-t tartalmazó szervet. Így a legfontosabb első génmódosítás az alfa-Gal cukormolekula eltávolítása volt a sertésekből. Ezt sikeresen meg is valósították. Az FDA az így előállított génmódosított sertéseket 2020-ban engedélyezte emberi fogyasztásra (vannak emberek, akik az alfa-Gal-t tartalmazó „normális” sertésekre már fogyasztásukkor is immunreakciót adnak, azaz betegek lesznek), illetve transzplantáción kívül néhány orvosi alkalmazásra. Agyhalott emberekbe történő sertésszerv beültetéssel igazolni lehetett, hogy ezzel az egy génmódosítással el lehet kerülni a hiperakut kilökődést.

Azonban a David Benett-be beültetett sertésszív összesen 10 genetikai módosítást tartalmazott, ami mutatja, hogy ahhoz, hogy az emberi szervezett hosszú távon is toleráljon egy szervet, számos más módosításra is szükség van.

Kiütöttek két további gént, amely szintén különbözik az ember és a sertés között, és amelyek olyan fehérjéket kódolnak, amely ellen hosszabb távon szintén immunválasz alakul ki, és a szerv kilökődéséhez vezet. Illetve, beültettek hat emberi gént, amelyek közül négy gátolja az immunválaszt a szív ellen, kettő pedig a szervben kialakuló véralvadást. Az utolsó módosítás célja az volt, hogy megakadályozza, hogy a szív reagáljon a növekedési hormonokra, így biztosítva, hogy a 400 kilogrammos állatok szervei emberi méretűek maradjanak. Létezik, már olyan kisméretű sertés is, amelynek szervei emberméretűek maradnak, így ezeknél nem szükséges ilyen módosítás. Ezek a genetikai módosítások úgy tűnik elégségesek voltak ahhoz, hogy legalább is Bennett esetében elkerüljék a hiperakut kilökődést, és 8 hét után sem alakult ki kilökődéshez vezető immunválasz.

Azonban számos más probléma is felmerült.

Bennett esetében például, a beteg halála után megvizsgált sertésszívről kiderült, hogy sertés herpeszvírussal volt fertőzve. Nem biztos, hogy ez okozta a beteg halálát, de nem teljesen kizárt. Pedig, beültetés előtt a szívet megvizsgálták, és nem detektáltak a vírust. Valószínűleg a vírus látensen, a használt teszttel nem detektálható módon volt a szívben, és csak a beültetés után aktiválódott. A Revivicor nevű cég, amely a sertést előállította, és a beültetésnél közreműködött, azóta egy érzékenyebb tesztet fejlesztett ki. Azonban az ismert vírusok kimutatására kifejlesztett tesztek nem zárják ki annak a lehetőségét, hogy a beültetett szervben lappangó ismeretlen sertésvírus okozzon problémát.

A külső vírusok mellett, egyesek szerint problémát okozhatnak a sertés genomjában található beépült vírusok.

Az emberi genom is tartalmaz ilyen beépült vírusokat (humán endogén retrovírus, vagy HERV), amely azonban különbözik a sertésétől (porcin endogén retrovírus, vagy PERV). Ezek a vírusok az ember, illetve a sertés évmilliós evolúciója alatt épültek be a genomba, és részben inaktiválódtak, részben bizonyos funkciókat tölthetnek be. Egyesek úgy gondolják, hogy a sertés endogén vírusok emberben aktiválódhatnak, ami komoly problémát okozhat. Eddig azonban ilyet nem tapasztaltak, pedig számos emberbe ültettek be már sertésbőrt, vagy szigetsejtet. Mindenesetre egy cég sertés vese sejtvonalban genomszerkesztéssel sikeresen inaktivált 62 PERV-et, ami jelenleg génmódosítási rekordot jelent.

Szintén problémát jelenthet, hogy a sertés várható élettartama, ami kb. 10 év, lényegesen rövidebb, mint az emberé, ezért nem lehet, tudni, hogy a beültetett szerv nem öregszik-e gyorsabban, mint az emberi szerv.

Ahogy az előzőekből látszik, ahhoz hogy a xenotranszplantáció valóban rutinszerű legyen, még nagyon sok vizsgálatra van szükség. Azonban a probléma az, hogy nagyon nehéz megfelelő kísérletekkel alátámasztani, hogy a xenotranszplantáció emberben is biztonsággal működjön. Az állatkísérletekben páviánokat használnak, amelyek már 3 éves túlélést is mutattak különböző sertésszervekkel, főleg szívvel, vesével, vagy inzulintermelő szigetsejtekkel. A probléma itt az, hogy a majmok immunrendszere nem teljesen úgy működik, mint az emberé, illetve egy páviánokba történő transzplantáció ára 500 ezer dollár, tehát ezeket az állatokat sem lehet használni nagy mennyiségben tesztelésre.

A megoldandó problémák tehát nagyok és sokfélék. A szakemberek szerint valószínű, hogy nem is csak egyféle sertést kell tenyészteni, hanem a beültetendő szervenként különbözőket, hiszen általában mások a szervekkel szembeni igények.

Jelenleg az FDA ajánlása alapján xenotranszplantációt csak olyan embernél lehet végrehajtani, akinél nincs alternatív megoldásra lehetőség, és akinek az életminősége jelentősen javul a beavatkozástól. A beültetésen átesett beteget hosszú távon követni kell, és meg kell tiltani neki, hogy vért adjon, az esetleges fertőzés kockázata miatt.

Bár Bennett a beültetést követő 8. héten meghalt, a kutatók igazolva látják, hogy a xenotranszplantáció segíteni tud olyan embereken, akik egyébként a megfelelő donor hiányában meghalnának. Ahhoz, hogy a fenti problémákra megoldást találjanak, most már az FDA által megfogalmazott elvek alapján kiválasztott betegeken végzett klinikai vizsgálatokra van szükség.

Bár a xenotranszplantáció még gyerekcipőben jár, a szakértők szerint hosszú távon megoldhatja a szervtranszplantáció problémáját.

A sertéseket korlátlanul lehet szaporítani, fejlődési idejük sokkal rövidebb, mint az emberé, a szervek mérete pár év alatt eléri a szükséges nagyságot. Emberből emberbe történő transzplantáció esetén az orvosoknak csak nagyon rövid idő áll rendelkezésre, hogy az egyébként ismeretlen donorból kapott szervet megvizsgálják. Az erre a célra tenyésztett sertést folyamatosan monitorozni tudják, kontrollált, steril körülmények között tartják, így pontosan tudják a beültetendő szerv állapotát. Mivel az állatokat erre a célra tenyésztik, az embernél legnagyobb problémát jelentő immunológiai inkompetenciával sem kell foglalkozni. De, hogy a fent leírt problémákat sikerül-e megoldani, csak a jövő tudja megmondani. Bár a tudomány, a genetika és a genomika fejlődését nézve nagyobb az esély, hogy előbb-utóbb sikerül.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom

Reardon S. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? Nature. 2022 Jan;601(7893):305-306.
Reardon S. Pig organs head for the clinic. Nature. 2022;611_654-656.
Kozlov M. Clinical trials for pig-to-human organ transplants inch closer. Nature. 2022 Jul;607(7918):223-224.