Az életkorunk a születési dátumunkból könnyen kiszámítható érték, azonban sokszor felmerül az igény, hogy valamilyen más paraméter alapján becsüljük meg valakinek az életkorát.

Ilyen lehet például az, amikor egy bűntett elkövetőjéből származó biológiai maradványokból próbálnak meg információkat szerezni az elkövetőről, amelyek között az életkor is fontos lehet.

Illetve az is ismert, hogy a tényleges, naptárból számított, kronológiai életkorunk mellett létezik az úgy nevezett biológiai életkor, és a két érték különbözhet egymástól.

A biológiai életkornak komoly egészségügyi jelentősége van, hiszen szoros összefüggésben van az időskori megbetegedések (pl. érelmeszesedés, szív- és érrendszeri megbetegedések, kettes típusú diabetes, Alzheimer- és Parkinson-kór, bizonyos tumorok, stb.) megjelenésével.

A kérdés az, hogy van-e olyan biomarker, amellyel relatív pontosan meg tudjuk becsülni az életkort, illetve a biológiai életkort?

Az öregedés egy intenzíven kutatott folyamat, és az életkor becslésére már több biomarkert is javasoltak. Ezek közül talán a legpontosabb az epigenetikai-óra, melyet a kaliforniai UCLA egyetemen dolgozó Steve Horvath fejlesztett ki, és ezért Horvath-órának (Horvath’s Clock) is hívnak.

Az epigenetikában nem a gének pontos összetételét, hanem a működésüket befolyásoló egyéb módosulásokat, folyamatokat vizsgálják. Ezek a módosulások környezeti hatásokra, sokszor programozottan az életkorral, néha véletlenszerűen történnek.

A módosulások közül az epigenetikai-óra szempontjából a legfontosabb a DNS metilációja.

Ha egy génnek a szabályozó régiója metilálódik, az többnyire a gén csendesítését, kikapcsolását okozza.
A DNS főleg az úgynevezett CpG szigeteken metilálódik, azaz olyan helyeken, ahol a citozin után guanin található, és ez sokszor ismétlődik (pl.: …CGCGCGCGCGCG…). A genomunkban 28 millió ilyen CpG sziget létezik.

A frankfurti születésű matematikus és biostatisztikus végzettségű Steve Horvath-nak sikerült azonosítani 353 olyan CpG szigetet, amelynek metilációs mintázata szoros összefüggést mutatott az életkorral. Erre kifejlesztett egy olyan algoritmust, amely segítségével a 353 CpG sziget metilációs mintázatának meghatározásával meglepően pontosan meg lehet mondani az életkort, sőt a későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy minden eddig ismert életkor becslésére kifejlesztett biomarkernél (például telomer hossz), jobban korrelál a kronológiai életkorral. A kutatások alapján kiderült, hogy az így kifejlesztett epigenetikai-, vagy Horvath-óra nemcsak a kronológiai, hanem a biológiai életkorral is korrelál, sőt feltételezhetően ez utóbbi becslésére alkalmas igazán.

A felfedezés több szempontból is érdekes, és számos fontos, sőt váratlan megállapításhoz vezetett.

Az epigenetikai kor zéró embrionális korban, majd az életkorral arányosan, bár nem lineárisan növekszik, sejtkultúrákban is jól korrelál a sejtek osztódásával, függ a genetikai állománytól, azaz az epigenetikai változások sebessége egy öröklődő jellemző. Az öregedéssel arányos metilációs mintázat változása az élet első évében nagyon gyors, majd folyamatosan lassul és kb. 20 éves kor után egyenletessé válik. Akinél ez a folyamat az átlagosnál lassabban zajlik, az a kronológiai életkoránál fiatalabb, akinél gyorsabban annak a biológiai életkora a kronológiainál magasabb. Három különböző etnikumú populáció vizsgálatával igazolni lehetett, hogy az epigenetikai-órával meg lehet becsülni a várható élettartamot is.

A legegyszerűbb meghatározása a vérből történik, amikor a fehérvérsejtek metilációs mintázatát vizsgálják,

de a Horvath-órát összesen 8000 mintán, 51 különféle egészséges szövetből és sejtből származó metilációs adat alapján fejlesztették ki.

A módszer fő erőssége, hogy minden szövetre, szervre ugyanazokat az adatokat és ugyanazt az algoritmust kell alkalmazni. Az epigenetikai-óra átlagosan 3,6 év hibával tudja megmondani az adott szövet életkorát, ami minden korábbi módszernél pontosabb.

Azt is kimutatták, hogy a szervezetben a legtöbb szerv összehangoltan öregszik, viszont vannak kicsit gyorsabban, illetve lassabban öregedő szerveink. Az emberi szervek közül a női mell az átlagosnál gyorsabban, a kisagy (cerebellum) pedig az átlagosnál lassabban öregszik az epigenetikai-óra alapján. Ezenkívül vannak olyan emberek, akiknek egyes szervei az átlagosnál gyorsabban öregszenek. A gyorsabban öregedő szervek az életkorral nagyobb valószínűséggel betegednek meg, illetve azok, akiknek az epigenetikai-órájuk gyorsabban halad rövidebb, akiknek lassabban, azoknak hosszabb a várható élettartamuk, korábban, illetve később jelentkezhetnek náluk az időskori betegségek.

Vannak olyan betegségek, vagy környezeti hatások, amelyek gyorsítják, illetve lassítják ezeket a folyamatokat.

Az epigenetikai-órát „gyorsítja” például a HIV-fertőzés, a kóros elhízás, a dohányzás, a nem megfelelő minőségű és mennyiségű alvás, vagy a Down-szindróma, illetve a monogénes betegségek közül az ismerten korai öregedéssel járó Werner-szindróma.

Például Down-szindrómában, ami egy kromoszóma rendellenesség, a vér és az agy epigenetikai-órája, középkorú embereket vizsgálva, átlagosan 6,6 évvel idősebb a kronológiainál, és fiatalabb életkorban jelentkezhetnek olyan időskori betegségek, mint az Alzheimer-kór.

A dohányosok várható élettartama átlagosan 10 évvel rövidebb, mint a nemdohányzóké, s a gyorsabb öregedést az epigenetikai-órával is ki lehet mutatni.

Az átlagosnál előrehaladottabb epigenetikai életkorral jár együtt a korai menopauza, illetve a vér és az agy bizonyos részeinek gyorsabb öregedése előre jelezheti az Alzheimer- és Parkinson-kór kialakulását, a véré egyes tumorokét. A férfiak epigenetikai-órája általában gyorsabban jár, mint a nőké, így a vér, az agy, és több más szövet gyorsabb epigenetikai öregedését figyelték meg férfiakban, amit jól mutat a nők magasabb várható élettartama is.

De szerencsére van olyan környezeti tényező, ami lassítja az epigenetikai-órát.

Ilyen a tanulás (azaz például a magasabb iskolai végzettség lassabb öregedéssel jár), fizikai aktivitás (sportolás), olyan étrend, amely gazdag zöldségekben és gyümölcsökben, a halhús fogyasztása, illetve, érdekes módon a mérsékelt alkoholfogyasztás. A magasabb jövedelem szintén lassabb öregedéssel asszociál, feltehetően a jobb életkörülmények miatt. Az akut pszichés stressz nem, viszont a krónikus stressz gyorsítja az epigenetikai-órát. Az előzőre példa lehet, egy hozzátartozó váratlan halála, az utóbbira a folyamatos nélkülözés, vagy egy krónikus beteg (például egy Alzheimer-kóros hozzátartozó) évekig tartó ápolása.

Érdekes fiatalító hatása lehet, az egyébként igen veszélyes, allogén hematológiai őssejt transzplantációnak akkor, ha egy idősebb ember fiatalabbtól kap őssejteket. Azt figyelték meg, hogyha egy 50 éves ember egy 20 évestől kapja a sejteket, akkor a vérének epigenetikai életkora 6 hónappal a beültetés után csak 14 éves lesz, azaz „megfiatalodik”. Ezután a vér öregedése felgyorsul és a következő 6 hónap végén 21 éves lesz. A következő években viszont a folyamat normalizálódik, ami azt jelenti, hogy az őssejteket kapó (recipiens) vérének életkora meg fog egyezni a donor életkorával, azaz a saját kronológiai életkoránál 30 évvel fiatalabb marad. Viszont, ha a beültetett őssejtekből származó immunsejtek megtámadják a recipiens szerveit (ún. GVHD azaz graft versus host betegség alakul ki), akkor jelentősen felgyorsul a vérsejtek öregedése. A módszert így közvetlenül biztos nem lehet „fiatalító beavatkozásként” használni, de a megfigyelések felhasználhatók az ilyen irányú kutatásokban.

Az előző példa is mutatta, hogy az epigenetikai folyamatok reverzibilisek, azaz visszafordíthatóak. Ez lehetőséget teremthet arra, hogy az epigenetikai-órával az öregedési folyamatok visszafordítására, lelassítására kifejlesztett módszereket teszteljék, validálják.

A Horvath-óra segítségével vizsgálták a hispán paradoxont is.

Az USA-ban hispánoknak nevezik a főleg spanyol ajkú, etnikailag elég nehezen meghatározható népcsoportot, akik főleg Közép- és Dél-Amerikából származnak. A hispánok, az USA-beli populációs vizsgálatokban „nem-hispán fehéreknek” nevezett európai eredetű, jobb módú emberekhez képest sokkal rosszabb egészségügyi környezetben élnek, nagyobb százalékban dohányoznak, alacsonyabb az iskolai végzettségűek, melyek mindegyike rosszabb egészséggel és korábbi elhalálozással szokott társulni. Ennek ellenére mind az átlagos egészségi állapotuk, mind a várható életkoruk ugyanolyan, vagy esetleg még jobb is, mint a „nem-hispán fehér” társaiké. Ezt hívják hispán paradoxonnak.

A Horvath-óra segítségével vizsgált epigenetikai öregedésük kimutatta, hogy náluk ezek a folyamatok lassabban mennek végbe, összehasonlítva a többi, környezetükben élő etnikumúakkal, azaz biológiai életkoruk lassabban halad, mint a nem-hispán fehéreké, vagy az afrikai-amerikaiaké. Hogy ennek a lassabb öregedésnek genetikai, vagy életmódbeli okai vannak, még nem ismert.

Steve Horvath véletlenül bukkant rá az epigenetikai-óra és az életkor közötti kapcsolatra.

Eredetileg a nemi orientáció epigenetikai hátterét próbálta megtalálni, ahol viszont nem talált semmit. A megfigyelt összefüggés biológiai háttere jelenleg nem ismert, csak elméletek vannak. A hosszú távú cél az, hogy miután megismerték, hogy mindennek mi a magyarázata, megtalálják annak a módját, hogy hogyan lehet az epigenetikai-órát és ezáltal az öregedést is lelassítani, és így hosszabb ideig fiatalnak és egészségesnek maradni.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom

Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115.
Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet. 2018;19(6):371-384.
Horvath S és mtsai. An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease. Genome Biol. 2016 Aug 11;17(1):171.
Zannas AS és mtsai. Lifetime stress accelerates epigenetic aging in an urban, African American cohort: relevance of glucocorticoid signaling. Genome Biol. 2015 Dec 17;16:266.
Weidner CI és mtsai. Epigenetic aging upon allogeneic transplantation: the hematopoietic niche does not affect age-associated DNA methylation. Leukemia. 2015 Apr;29(4):985-8.Horvath S és mtsai. Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell. 2015 Jun;14(3):491-5.

Fotók:
pixabay.com
pixabay.com fotó alapján készültek