2. rész. Állatkísérletek, epigenetikai mechanizmusok.

A gének epigenetikai szabályozásának 3 fontos fajtáját szokták megkülönböztetni.

Ezek a DNS metilációja, a DNS környezetében található fehérjéknek a módosulásai, és a különféle RNS-ekkel történő szabályozás. Ezek a folyamatok ki és be tudnak kapcsolni géneket, csendesíteni, vagy erősíteni tudják működésüket, expressziójukat. A transz-és intergenerációs öröklődésben mindhárom mechanizmust kimutatták már főleg állatkísérletekben, de már emberekben is vannak hasonló eredmények.

Ahogy az előző részben említettem, az állatkísérleteket sokkal jobban lehet kontrollálni, sok olyan zavaró körülményt ki lehet küszöbölni, amelyeket embereknél nem, és olyan dolgokat is lehet tanulmányozni, amelyeket embereknél lehetetlen.

Ez utóbbira jó példa egy, a tudományos körökben is nagy port felvett egérkísérlet.

Ebben a vizsgálatban az egereket (F0 generáció) úgy kondicionálták, hogy az acetofenon szagához félelmet kapcsoljanak. Így az egerek később, amikor megérezték az acetofenon szagát, akkor már a félelmet kiváltó hatás nélkül is megijedtek. A kutatók azért használták az acetofenont, mert korábban sikerült azonosítani az érzékelésében főszereplő szagreceptort és annak génjét. Ezután ugyanezt megvizsgálták az egerek utódaiban (F1 generáció), és azok utódaiban (F2). Mindkét következő generációban ki tudták váltani acetofenonnal a félelmi reakciót, míg más szaggal ilyet nem lehetett tapasztalni. Ez azt jelenti, hogy az F0 generáció által tanult szaggal kapcsolatos félelem legalább két generáción keresztül megmaradhat. Az F1 és F2 generációban ez akkor is megmaradt, ha a szagra nem reagáló szülők nevelték őket, sőt a hatást in vitro fertilizációval is át lehetett vinni a következő generációba.

Ez leegyszerűsítve azt jelenti, hogy egy tanult dolgot, a következő generációk, már tanulás nélkül is tudhatják, legalábbis az egereknél!

Ha ez embernél is létezik, hogy egyes tanult dolgokat a következő generációk már tanulás nélkül is „tudják”, akkor annak nagyon érdekes következményei lennének. Persze embernél, az ilyen típusú dolgokat gyakorlatilag lehetetlen tanulmányozni.

Ebben a vizsgálatban próbáltak utánajárni a mechanizmusnak is.

Azt találták, hogy az acetofenon szagreceptorának a génje a kondicionált F0 és az acetofenon érzékeny F1 hím egerek spermiumában hipometilált. A hipo- azaz a normálisnál alacsonyabb szintű génmetiláció általában erősebb génműködést okoz. Az, hogy ez a szag-félelem jel, hogyan jut be a spermiumba még nyitott kérdés maradt.

Egy másik vizsgálatban hím egereket etettek zsírdús diétával.

Azt találták, hogy utódjaikban normális táplálkozás mellett is anyagcserezavarok, elhízás kettes típusú cukorbetegség jelentkezett. A hím egerek spermiumát tanulmányozva különbséget találtak az RNS összetételben. Bizonyos speciális RNS-ek (a nem olyan régen felfedezett mikro RNS-ek, illetve a tRNS eredetű kis RNS-ek) eltérő mennyiségben voltak detektálhatók a kórosan táplált, elhízott egerek spermiumában. Ráadásul, ha ezeket az RNS-eket egészségesen táplált egerek spermiumába injektálták, hasonló anyagcserezavarok jelentkeztek az utódokban. Ugyanilyen különbségeket találtak, amikor elhízott és egészséges férfiak spermiumát hasonlították össze, tehát a mechanizmus hasonló lehet.

Az is érdekes kérdés, hogy hogyan kerülnek ezek az RNS-ek, vagy bármilyen más jel a spermiumba.

Ugyanis az ivarsejtek egyébként a szervezeten belül kiemelt védelmet élveznek. Például létezik egy vér-here gát, amely megakadályozza, hogy a vérből idegen, káros anyagok kerüljenek a herékbe, és így a spermiumokba, növelve ezzel az egészséges spermiumok kialakulásának esélyét. Azonban egyes betegségek, így például az obezitás, amely egy fokozott gyulladással járó állapot, vagy az erős stressz meggyengíthetik ezt a gátat, így könnyebben át tudnak jutni bizonyos anyagok, amelyek aztán bekerülnek a spermiumokba is. Az egyik elképzelés szerint a sejtek által kibocsájtott kis lipidburokba zárt részecskékben, ún. extracelluláris vezikulákban juthatnak az RNS-ek a véráram közvetítésével a spermiumba.

Cigarettafüstnek kitett hím egerek spermiumában a DNS metilációja változott meg, hasonló hatása volt, ha az állatokkal nikotin tartalmú vizet itattak.

Mindkettő hatással volt az utódok idegrendszeri fejlődésére, hiperaktivitást, és kognitív rendellenességeket okozott több generáción keresztül, ami szinkronban van az embereken történt megfigyelésekkel.
Nőstény egerek esetén a vemhesség előtti és alatti kóros elhízásban hibás szerkezetű mitokondriumokat lehetett a petesejtekben kimutatni. A mitokondriumokat, amelyek a sejtek energiaellátásáért felelősek, az anyánktól örököljük. Az elhízott nőstény egerek utódaiban a mitokondriumok működése hibás volt és anyagcserezavarok, elhízás, cukorbetegség jelentkeztek, amelyet még az F3 nemzedékben (dédunokákban) is ki lehetett mutatni.

Nőstény egerekben a vemhesség alatti túl alacsony fehérjebevitel (ami nőkben megfelel például, a terhességben a nem megfelelően kiegészített, vagy szélsőséges vegetáriánus étrendnek), a cigarettafüst, az alkohol és a stressz mind kórosan változtatta meg utódaik epigenetikai génszabályozását (legtöbbször a DNS eltérő metilációját tapasztalták), amely hibás működés az egerek egész életén keresztül fennmaradt, különféle krónikus betegséget, idegrendszeri rendellenességeket okozva, hasonlóan ahhoz, amit embereken is tapasztaltak.

Összefoglalva, a címben feltett kérdésre, ma már egyértelműen igen a válasz. Ezek az eredmények arra figyelmeztetnek, hogy életvitelünkkel, táplálkozásunkkal, káros szokásainkkal nemcsak a saját egészségünket javítjuk, vagy rongáljuk, hanem gyermekeink, unokáink életét, sorsát is befolyásoljuk. Több generáción át negatív hatása lehet, mindkét nemben a serdülőkor előtti túlevésnek, a kóros elhízásnak, a hiányos táplálkozásnak (főleg terhesség alatt), a dohányzásnak, a kábítószernek és a túl erős stressznek. Pozitív hatása lehet a sportolásnak, illetve az előzőekben elsorolt hatások elkerülésének, vagy mérséklésének.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom
Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):89-96.
Saben JL, Boudoures AL, Asghar Z, Thompson A, Drury A, Zhang W, Chi M, Cusumano A, Scheaffer S, Moley KH. Maternal Metabolic Syndrome Programs Mitochondrial Dysfunction via Germline Changes across Three Generations. Cell Rep. 2016 Jun 28;16(1):1-8.
McCarthy DM, Morgan TJ Jr, Lowe SE, Williamson MJ, Spencer TJ, Biederman J, Bhide PG. Nicotine exposure of male mice produces behavioral impairment in multiple generations of descendants. PLoS Biol. 2018 Oct 16;16(10):e2006497.