1. rész Génterápia alkalmazása öröklődő betegségekben

Génterápiának azt nevezzük, amikor géneket (igazából nukleinsavat) használunk betegségek gyógyítására.

Amióta ismert, hogy a gének hibás működése betegségekhez vezet, vizsgálják annak a lehetőségét, hogy ezeknek a hibáknak a kijavításával végleg meg lehetne gyógyítani a hagyományos gyógymódokkal gyógyíthatatlan, súlyos betegségeket.

A lehetőséget már az 1970-es évek elején elkezdték vizsgálni, azonban bármekkorát is fejlődött később a genetika és a molekuláris biológia, az első évtizedekben a próbálkozások rendre kudarcot vallottak.
Pedig óriási pénzeket és kutatási kapacitást fordítottak a génterápia hasznosítására: 1989 és 2017 között 2597 klinikai vizsgálatot indítottak különböző betegségek kezelésére.
Klinikai vizsgálatnak azt nevezzük, amikor a kifejlesztett gyógyszert vagy terápiát embereken próbálják ki, de ezek túlnyomó többsége rögtön az első klinikai fázisban elbukott, sőt az egyik híressé (hírhedté) vált vizsgálatban egy, amúgy nem is annyira súlyos beteg, eljárási hibák miatt meghalt. Ez több évre vissza is vetette a génterápiával kapcsolatos klinikai vizsgálatokat.

Azonban, úgy néz ki, hogy 2017-ben talán áttörés következett be, hiszen több, magasabb fázisú klinikai vizsgálatot is sikeresnek ítéltek és engedélyezték a génterápia nem kísérleti alkalmazását,

vagy a közeljövőben nagy valószínűséggel engedélyezik őket, illetve olyan új génszerkesztési eljárásokat fejlesztettek ki, amelyek forradalmasíthatják egyes betegségek génterápiás gyógyítását.

Természetesen, a génterápia legkézenfekvőbb felhasználási területe a monogénes betegségek gyógyítása, ahol a betegséget egyetlen gén hibás működése okozza.

Ilyenkor a hibás gént kell kicserélni egy jól működőre, vagy a rosszul működő hibás gént kell kiütni, hatástalanítani. Jelenleg több mint 7000 ilyen, szerencsére egyenként ritka betegséget ismerünk, melyek többsége azonban nagyon súlyos, az életminőséget komolyan károsító, sokszor halálos betegség. Bár a géncsere, génpótlás vagy génkiütés elsőre nem tűnt nagyon bonyolultnak, eddig csak néhány betegségben sikerült ígéretes génterápiát kifejleszteni és a több évtizedes próbálkozások után eddig az amerikai FDA csak néhány génterápiás beavatkozást engedélyezett öröklődő betegségben.

Az egyik ilyen példa a Luxturna nevű génterápiás szer, melynek forgalomba hozatalát 2017. december 19-én engedélyezték.

Ebben az esetben a kezelt betegség az öröklődő vakság egy ritka formája (2-es típusú Leber-féle amaurózis). A betegséget az RPE65 gén hibás működése okozza. Ez a betegség úgynevezett recesszív öröklődésű, azaz a betegség kialakulásához szükséges, hogy a beteg mindkét egyébként egészséges (az adott betegségre vonatkozóan) szülőjétől kapjon egy-egy hibás (itt RPE65) gént.

A kezeléshez a gén jól működő, hibátlan változatát egy genetikailag módosított vírus belsejébe rakják, és ezt injektálják közvetlenül a beteg szemébe. Az eljárást mind felnőtt, mind gyermek betegeknél engedélyezték. Bár a kezeléstől a betegek látása nem lesz tökéletes, életminőségükben jelentős javulás tapasztalható.
Egy, a kísérleti fázisban kezelést kapott fiatal arról számolt be, hogy életében először látta meg a csillagokat, illetve az anyja azt mesélte, hogy észrevette, hogy a fia le tudja olvasni az érzelmeit az arcáról, amelyre korábban nem volt képes. Az eddigi eredmények alapján a kezelés hatása hosszú távú.

A génterápia kifejlesztésének nehézségeit mutatja, hogy évtizedes kutatómunka után 2005-ben kezdték el a Luxturna kifejlesztését.

Az első klinika vizsgálatra 2007-ben került sor, az úgynevezett 3-as fázisú klinikai vizsgálatra pedig, amelynek meg kell előzni az engedélyezést, 2012-ben. A Luxturna valószínűleg 2018 első negyedévének végén kerül forgalomba. A hosszú és drága kifejlesztés és engedélyezési eljárás, valamint a betegség ritkasága (az USA-ban kb. 1000-2000 ilyen beteg van) azonban azt eredményezi, hogy a génterápiás kezelések rendkívül drágák, hiszen a gyógyszergyáraknak valahogy vissza kell kapniuk a kifejlesztés és gyártás költségeit. Bár a Luxturna árát hivatalosan még nem állapították meg, becslések alapján 1 millió dollár (kb. 270 millió Ft) körül lesz egy kezelés ára.
A betegséggel kapcsolatban érdekesség, hogy a Magyarországon is népszerű Dr. Csont sorozatban az egyik főszereplő házaspárról (dr. Hodgins és Angela Montenegro) kiderül, hogy mindketten hordozzák a hibás gént és 25% az esélye, hogy látássérült gyermekük születik, ami azonban esetükben nem következik be.

Európában 2012-ben engedélyeztek az első öröklődő betegség kezelésére alkalmas génterápiás szert a Glyberát.

Ez a szintén nagyon ritka lipoprotein lipáz hiány kezelésére alkalmas, Európában mindössze 150-200 embert érint. A génhiány súlyos kardiovaszkuláris betegséghez, cukorbetegséghez és életveszélyes, rendszeres hasnyálmirigy gyulladáshoz vezet. A kezelés hosszú távra, jelentős életminőségbeli javulást okoz.  A fenti okok miatt azonban ez a kezelés is nagyon drága, sőt, elnyerte a kétes dicsőségű, „a világon a legdrágább kezelés” címét. Egy kezelés 1,6 millió dollárba kerül.

Azonban jelenleg is több száz klinikai kísérlet folyik és több, a fentieknél gyakoribb monogénes, öröklődő betegség kezelésére alkalmas génterápiás szerről érkeznek biztató hírek.

Például, Magyarországon is, minden 50. ember egy hibás SMN1 gént hordoz. A génből, mint a génjeink túlnyomó többségéből minden embernek kettő van. Ha a hordozó olyan emberrel köt házasságot, aki szintén hibás SMN1 gént hordoz, akkor, ha gyermekük születik, 25% az esélye, hogy a gyermek két hibás SMN1 gént kap, ami egy rendkívül súly betegséget a spinális muszkuláris atrófiát (SMA-t) okozza.
A beteg gyermekek izmai elsorvadnak, és a legtöbbjük 2 éves kora előtt meghal, de a betegség kevésbé súlyos formájában is, az életben maradottak is egész életükben kerekesszékhez vannak kötve. Magyarországon kb. minden 10.000. gyermek születik ezzel a betegséggel, mely a hagyományos terápiával gyógyíthatatlan.

Jelenleg az SMA esetében is több sikeres génterápiás klinikai vizsgálatról érkeznek hírek.

A magyar bevezetéshez legközelebb álló nusinersen vagy másik nevén Spinraza esetében például le kellett állítani a klinikai vizsgálatot, mert a génterápiával kezelt betegeknek olyan látványosan javult az állapotuk a kontrollként használt hagyományos kezeléshez képest, hogy etikátlan lett volna a vizsgálatot tovább folytatni. A kezelést az USA-ban az FDA már 2016 végén engedélyezte és 2017-ben több európai országban is engedélyezték használatát, jelenleg (2018 eleje) Magyarországon a terápia még nem engedélyezett.
A probléma azonban itt is az árral van. Az első évben a kezelés ára 750 ezer dollár, de a kezelést a gyermek élete végéig folytatni kell, és egy éves kezelés 325 ezer dollárba, azaz közel 100 millió Ft-ba kerül. Azonban, SMA-ban folyamatban van egy másik típusú génterápiás kezelés klinikai vizsgálata, amely esetében az eddigi eredmények alapján lehet, hogy egy kezelés is elég a hosszú távú hatáshoz.

A monogénes betegségek közül a gyakorlatilag kizárólag férfiakat, fiúkat érintő vérzékenység egyik típusában a hemophilia A-ban vannak például ígéretes klinikai eredmények.

Ez a betegség Magyarországon valamivel több mint 800 beteget érint.
Szintén vannak ígéretes próbálkozások más öröklődő betegségekben is, azonban különböző okok miatt a génterápia gyors elterjedése monogénes betegségek kezelésére nem várható a közeljövőben. Ilyen akadály, a nagyon magas ár mellett többek között az is, hogy a genom működése rendkívül bonyolult, és még mindig számos tudományosan megoldandó problémát kell legyőznünk ahhoz, hogy a génterápiát biztonságosan alkalmazni tudjuk ezeknek a betegségeknek a gyógyítására. Pedig igény mindenképpen lenne rá.

Érdekes ellentmondás, hogy, bár a monogénes, öröklődő betegségek ritkák, nagyon sok, több mint 7000 van belőlük, ami azt jelenti, hogy becslések szerint a populáció kb. 6%-a érintett valamilyen ritka betegségben, ráadásul ezek többsége gyermek.

Ez azt jelenti, hogy Magyarországon kb. 60 ezer, a világon kb. 40 millió ember érintett valamilyen ritka, de súlyos betegségben. Igaz, van olyan monogénes betegség is, amely az egész világon csak néhány embert érint. Ilyen betegségekre nyilván nem éri meg a gyógyszergyáraknak a több milliárd dolláros génterápia kifejlesztése.

Igazi megoldást az jelentene, ha a beteget még az érintettek megszületése előtt meggyógyítanánk, azaz például mesterséges megtermékenyítés esetén, a még egy-, vagy néhány sejtes állapotban végeznék el a génterápiát, vagy esetleg még az anyaméhben. Azonban a génterápiának azt a fajtáját, amit csíravonal génterápiának hívunk, azaz az okozott változást az illető tovább tudja örökíteni, jelenleg legtöbb civilizált országban törvény tiltja. Ennek éppen a jelenlegi tudásunk hiányossága a magyarázata. Ahogy majd a 3. fejezetben olvashatjuk, a génterápia hatásait jelenleg még nem tudjuk teljesen kontrollálni, így ha az, valamilyen módon károsítja a genom normális működését és ez a károsítás továbbörökíthető, ennek negatív hatása a későbbi generációkban is meg fog jelenni. 

A génterápia másik formája a szomatikus génterápia, amely a jelenlegi kutatások fő iránya és a klinikai vizsgálatok is főleg ebben zajlanak.

A fent említett génterápiák is ebbe a kategóriába tartoznak. Itt a génterápia célpontjai a betegség fő tüneteiért felelős testi sejtek és fontos szempont, hogy a csíravonal sejtjei (petesejt és hímivarsejt) ne legyenek érintve.

Azonban, a génterápiát nemcsak öröklődő betegségekben lehet alkalmazni. Ezekről a lehetőségekről a következő fejezetekben mutatok példákat.

2.rész >>>>

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom
https://www.omim.org/
Chong és mtsai. The Genetic Basis of Mendelian Phenotypes: Discoveries, Challenges, and Opportunities. Am J Hum Genet. 2015 Aug 6;97(2):199-215.
http://www.sciencemag.org/news/2016/12/updated-fda-approves-drug-rescues-babies-fatal-neurodegenerative-disease
https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/default.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_therapy
https://cen.acs.org/articles/95/web/2017/12/First-gene-therapy-genetic-disease.html
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171214092313.htm

Fotó: 

pixabay.com