Gén, amely a TBC-ben és a COVID-ban is szerepet játszik

Ismert, hogy a különböző fertőző betegségek, járványok nem érintenek mindenkit egyformán. Van, akinél egy fertőző patogén nagyon súlyos, halálos betegséget okoz, másoknál a betegség enyhébb lefolyású, és van, aki meg sem kapja a betegséget. Manapság jól ismert példa erre a COVID-ot okozó SARS-CoV-2 vírus esete. A fertőzés az esetek nagy részében enyhe lefolyású, sőt tünetmentes, másoknál nagyon súlyos, halálos lefolyású, de vannak olyanok is, akik, bár ki vannak téve a fertőzésnek, nem fertőződnek meg. Ezeket a különbségeket az ismert faktorok mellett (társbetegségek, életkor stb.) a genetikai különbségek is okozzák. A COVID esetében ezt már intenzíven kutatják (ld. lejjebb), azonban néhány más, régebbi betegség esetén már részben ismertek azok a genetikai variációk, amelyek védenek, vagy hajlamosítanak a fertőzésre, vagy a betegség súlyosságára.

Az emberiség egyik legrégebbi és talán a legtöbb halált okozó ismert betegsége a tuberkulózis (TBC, vagy gümőkor).

A becslések szerint a világon az elmúlt 2000 évben több, mint 1 milliárdan haltak meg TBC-ben. A XX. század elején különösen sokan haltak meg Magyarországon, ezért nevezték magyar népbetegségnek is (Morbus hungaricus). 1901-ben például Magyarországon a halálesetek 25%-át okozta a TBC. A betegség, bár ritkábban ma is előfordul, évente a világon 1,6 millióan hallnak meg TBC-ben.

A betegséget a Mycobacterium tuberculosis baktérium okozza, és bár ma már a fejlett országokban relatív kevés embernél alakul ki a betegség. A világon kb. minden negyedik ember fertőzött, de a túlnyomó többsége tünetmentes hordozó marad egész életében.

A modern genetikai vizsgálatok kiderítették, hogy genetikai variációk nagymértékben befolyásolják, hogy melyik fertőzöttben alakul ki a betegség. Az egyik a TYK2 génben a P1104A jelű genetikai variáció1. Aki ezt a variációt homozigóta formában hordozza, 10-szeres a kockázata, hogy tünetmentes hordozóból beteg legyen. Napjainkban az Egyesült Királyságban minden 600. ember homozigóta, viszont a TBC-ben elhunytak közül minden 100. Természetesen a betegség kialakulásának nem csak genetikai okai vannak, növelik a kockázatot a helytelen táplálkozás és a rossz életkörülmények is.

Kutatók régészeti leletekből származó emberi maradványok (1013 különböző korokból származó ősi emberi mintát vizsgáltak) és modern genetikai módszerek segítségével annak jártak utána, hogy az emberiség történetében mikor alakult ki ez a mutáció, és befolyásolta-e gyakoriságát a TBC.

A vizsgálatok alapján a mutáció kb. 30 ezer évvel ezelőtt, a felső paleolitikumban, a nyugat-eurázsiai népesség közös őseiben alakult ki, akik aztán később benépesítették pl. Európát és Közép-Ázsiát. A 1104A variáns a bronzkorban érte el a legnagyobb gyakoriságot, átlagosan minden 10. ember hordozta. Annak, hogy egy genetikai variáció elszaporodik két magyarázata lehet. Az egyik, hogy szelekciós előnyt biztosít hordozójának. Emiatt szaporodott el pl. az afrikaiakban a hemoglobin A gén E6V mutációja, amely ugyan homozigóta formában súlyos sarlóssejtes vérszegénységet okoz, de heterozigóta formában véd a malária ellen, így a heterozigóták maláriával fertőzött területeken nagyobb eséllyel maradnak életben, lesz gyerekük, és adják tovább a génvariánst.

A másik magyarázat a véletlen gyakoriságnövekedés, amit genetikai sodródásnak (angolul drift) neveznek. Ilyen pl., ha a hordozónak a mutációtól függetlenül extrém sok leszármazottja lesz. Gondoljunk csak Dzsingisz kánra, akinek rengeteg gyermeke született, és egyes becslések szerint a mongolok nyolc, a Föld lakosságának fél százaléka lehet a leszármazottja.

A TYK2 gén 1104A variánsa a mai populációkban védelmet nyújt egyes autoimmunbetegségekkel szemben, így pl. szisztémás lupus erythematosus-szal és a szklerózis multiplex-szel. Azonban mivel ezek a betegségek általában az élet második felében alakulnak ki, amikor már az emberek már túl vannak a gyermekvállaláson, ez nem lehet teljes magyarázata a variáns elterjedésének. Emiatt a kutatók valószínűbbnek tartják, hogy a magyarázat inkább a véletlen elszaporodás.

Ismert, hogy a fertőző betegségek, így a TBC is, akkor tud igazán terjedni, ha nagyobb az embersűrűség.

Ennek a valószínűsége az emberiség történetében kb. 6000 évvel ezelőtt, a mezőgazdaság elterjedésével nőtt meg. Ki is lehet mutatni, hogy a betegséget okozó mikobaktérium ősi DNS-e is ekkor kezdett elszaporodni. Ahogy az embersűrűség, pl. a városok kialakulásával nőtt, úgy nőtt az esélye a TBC kialakulásának is. A természetes szelekció alapján, egy genetikai variáció gyakorisága akkor csökken, ha hordozója valamilyen szempontból szelekciós hátrányban van, azaz valamiyen okból kevesebb gyermeke születik, mint a variánst nem hordozóknak.

A különböző korokból származó emberi maradványokból származó DNS-ekből ki lehetett mutatni, hogy az elmúlt 2000 év folyamán a 1104A variáns gyakorisága gyakorlatilag folyamatosan csökkent. Ennek a magyarázata valószínűleg az, hogy a 1104A-ra homozigóta emberek nagyobb valószínűséggel haltak meg TBC-ben, így összességében kevesebb gyerekük született, azaz a TBC egy negatív szelekciós nyomást gyakorolt a variánsra. Ennek eredményeképpen a 2000 év előtti 10%-os gyakoriság mára 2.9%-os gyakoriságra csökkent.

A következő kérdés, hogy van-e olyan ember, aki genetikai okok miatt az átlagosnál védettebb a TBC-vel szemben?

Az elmúlt években több olyan genetika variációt is találtak, amely relatív védelmet nyújt a fertőzéssel, vagy a betegség kialakulásával szemben. A legismertebb példát az askenázi zsidó etnikumban lehet megtalálni. Az askenázi zsidókban az átlagosnál lényegesen gyakrabban fordul elő egy nagyon súlyos, kora gyermekkori halállal járó betegség a Tay-Sachs-kór. Viszont azt is meg lehet figyelni, hogy köztük kevesebb TBC-s megbetegedés fordul elő. Kiderült, hogy a kettő között kapcsolat van. A Tay-Sachs-kórt a hexózaminidáz A enzim hiánya okozza, melynek oka a HEXA gén homozigóta mutációja (azaz a gén mindkét allélja („példánya”) hibás).

Ha azonban valaki a mutációra nézve heterozigóta, azaz csak az egyik génje hibás, az nem lesz Tay-Sachs beteg, viszont relatív védelmet élvez a TBC-vel szemben2. Ezt a jelenséget heterozigóta előnynek nevezik. Itt evolúciós szempontból egyfajta csata zajlik. A homozigóták, gyermekkorban meghallnak, azaz ez egy negatív szelekciós hatás. Ennek hatására a mutáció gyakorisága a populációban csökken. A heterozigóták, viszont kisebb eséllyel halnak meg TBC-ben, és érik meg a felnőttkort. Ez pedig egy pozitív szelekciós hatás, a hibás allél fennmaradását segíti elő. A két hatás egyensúlyra vezet, ami azt eredményezi, hogy askenázi zsidókban ennek a génhibának a gyakorisága 11%, ami egy nagyon magas szám, minden 9. ember hordozza, ami azt jelenti, hogy genetikai szűrés nélkül minden 100. lesz Tay-Sachs-kóros.

Az is érdekes, hogy miért pont az askenázi zsidók körében alakult ki ez a TBC-vel szemben védelmet nyújtó genetikai variáció?

A kelet-európai zsidókat a történelem során sokszor nyomorúságos higiéniai körülmények közé, zsúfolt, városi gettókba kényszerítették. Ez ideális táptalaj volt a mikobaktérium terjedéséhez. A mutáció valamikor régen egyetlen emberben, véletlenül alakult ki, de aztán olyan nagy evolúciós előnyt jelentett, hogy elterjedt. Az etnikum-specifikus elszaporodáshoz még hozzájárult az is, hogy az askenáziak egymás közt házasodtak és szaporodtak, megsokszorozta a hordozók relatív gyakoriságát, növelve a TBC-vel szembeni ellenállást, ám, mintegy szerencsétlen mellékhatásként, növelve a Tay-Sachs-esetek számát is.

Az előzőekben két példát láthattunk a gének és a TBC evolúciós harcáról. Mindkét bemutatott génvariáció bizonyos körülmények között hasznos, más körülmények között káros. A TYK2 1104A véd autoimmunbetegségekkel szemben, de hajlamosít TBC-re. A HEXA gén hiánya Tay-Sachs-kórt okoz, de a heterozigóták védettebbek TBC-vel szemben. Ami még érdekes, hogy őskori emberi maradványokat vizsgálva ki tudták mutatni, hogy a TBC-re hajlamosító variáció gyakorisága hogyan csökken a betegség szelektáló hatása miatt.

TYK2 gén és a COVID

A legújabb kutatások kiderítették, hogy a TYK2 gén működése és egy génvariánsa, szerepet játszik abban is, hogy kinek milyen súlyos tünetei lesznek COVID-ban. A TYK2 gén túl erős működését (expresszióját) figyelték meg életet veszélyeztetően súlyos COVID-os betegekben. Azonosítottak egy olyan genetikai variációt is a gén szabályozó szekvenciájában, amely a gén expresszióját fokozza, így súlyosbítja a tüneteket. Azaz, ezt a génvariációt hordozóknak nagyobb eséllyel lesznek súlyosabbak a tüneteik és hallnak bele a betegségbe3. Ezt a felfedezést, súlyos COVID kezelésére is fel lehet használni. A reumatoid artritiszben használt baricitinibet, amely a TYK2 működését gátolja, jelenleg vizsgálják súlyos életveszélyes COVID-ban.

A TYK2 gén tehát szerepet játszik mind TBC-ben és COVID-ban.

Azonban az lényegesen különbözik, hogy ez hogyan történik. A TBC kialakulására hajlamosító génvariáns a gén termékének működését gyengíti, ami által csökken a gyulladási válasz (ezért véd autoimmunbetegségekkel szemben), azaz az immunrendszer valamivel gyengébben működik, így a tünetmentes Mycobacterium tuberculosis fertőzésből nagyobb eséllyel alakul ki a TBC1. Ezzel szemben a súlyos COVID-ban szereplő génvariáns fokozza a gyulladásos választ, és így a már kialakult betegség gyulladásos tünetei is erősebbek lesznek3.

Kiegészítések a tudományos háttér iránt érdeklődőknek

1A TYK2 gén terméke több citokinreceptor jelátvitelében vesz részt. A 1104A variáns hatására gyengül az IL-12, IL-23 és az INF-γ jelátvitel, és ezáltal csökkent a Th1 és a Th17 sejtes immunválasz. Ezek a sejtek fontos szerepet játszanak számos autoimmunbetegségben, így számuk csökkenése csökkenti a betegségek kialakulásának esélyét. Viszont az IL-23 függő INF-γ immunitásnak fontos szerepe van az antimikrobiális immunválaszban. Ennek gyengülése így megnöveli a valószínűségét, hogy a Mycobacterium tuberculosis fertőzés TBC-vé alakuljon.

2A HEXA gén heterozigóta hiánya lecsökkenti a hexózaminidáz A enzim szintjét, ami viszont kompenzálásként a hexózaminidáz B enzim szintjét növeli meg. Ez az enzim a Mycobacterium tuberculosis felszínén levő szénhidrátmolekulákat emészti, ami által a baktériumot, az immunrendszer könnyebben tudja elpusztítani.

3A TYK2 génnek a súlyos COVID-dal asszociáló variánsa, szemben a TBC kialakulására hajlamosító variánssal, nem a gén kódoló régiójában van, azaz nem a keletkező fehérje szerkezete változik meg, hanem a szabályozó régióban és hatására a gén működése (expressziója) lesz erősebb a tüdőben, ami fokozza a SARS-CoV-2 által kiváltott gyulladást.

Prof. dr. Szalai Csaba

Irodalom
Kerner G, Ramirez-Alejo N, Seeleuthner Y, Yang R, Ogishi M, Cobat A, Patin E, Quintana-Murci L, Boisson-Dupuis S, Casanova JL, Abel L. Homozygosity for TYK2 P1104A underlies tuberculosis in about 1% of patients in a cohort of European ancestry. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 21;116(21):10430-10434.
Kerner G, Laval G, Patin E, Boisson-Dupuis S, Abel L, Casanova JL, Quintana-Murci L. Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2,000 years. Am J Hum Genet. 2021 Mar 4;108(3):517-524.
Gorman JA, Hundhausen C, Kinsman M, Arkatkar T, Allenspach EJ, Clough C, West SE, Thomas K, Eken A, Khim S, Hale M, Oukka M, Jackson SW, Cerosaletti K, Buckner JH, Rawlings DJ. The TYK2-P1104A Autoimmune Protective Variant Limits Coordinate Signals Required to Generate Specialized T Cell Subsets. Front Immunol. 2019 Jan 25;10:44.
Pairo-Castineira E, és mtsai. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature. 2021 Mar;591(7848):92-98.
Szalai Cs. Evolúciógenetika, in: Orvosi genetika és genomika. https://www.researchgate.net/publication/349988918_ORVOSI_GENETIKA_ES_GENOMIKA_Szerkesztette_Szalai_Csaba_MTA_doktora_egyetemi_tanar_2020-ben_frissitett_valtozat

Fotó:
dreamstime.com