Ahogy az első részben láthattuk az újszülöttkori teljes genomszűrésnek rengeteg előnye van, azonban jelenleg sehol sem javasolják, sőt sokszor egyenesen törvényileg tiltják azt.

A következőkben az újszülöttkori teljes genomszűréssel szemben megfogalmazott ellenérveket mutatom be.

Azt, hogy törvényileg is tiltják, annak alapvetően etikai okai vannak. Itt többféle aggály is felmerül.

Egyrészt, mint tudjuk a genetikai adatok rendkívül érzékenyek és könnyen vissza lehet élni velük.

Az előzőekben leírtak alapján az újszülött genomszekvenciája bekerül az illető személyes adatai közé, amelyhez a kezelőorvosai hozzáférhetnek. Jelenleg gyakorlatilag nem lehet megakadályozni, hogy ezek az adatok, pl. egy hacker által, ne kerülhessenek ki. Mivel a fent leírtak egyik lényege, hogy többen (pl. a kezelőorvosok) is hozzá tudjanak férni, a kikerülés esélye fokozott, hiszen számos példát ismerünk, hogy sokszor a legjobban biztosított, sokkal korlátozottabb hozzáférésű adatok is kikerülnek. A kikerült genomikai adatok visszaélésekhez, szociális stigmatizációhoz vezethetnek, a biztosítótársaságok visszaélhetnek vele és negatívan befolyásolhatják a munkavállalást is.

A másik etikai probléma azzal kapcsolatos, hogy milyen eredményt kapjon meg a szülő, illetve hosszú távon az érintett.

Egy teljes genomszűréssel az adott időpontban meglevő tudásunk alapján minden öröklődő betegségről kapunk információt. Mint előzőekben írtam, jelenleg 388 olyan gyermekkorban kialakuló betegség van, ahol a betegséget okozó génhiba, génhibák megléte esetén érdemben közbe tudunk avatkozni, illetve 73 olyan gén van, amely későbbi betegséget okozhat, és vannak módszerek a kockázat csökkentésére.

Ezzel szemben jelenleg >7000 öröklődő (monogénes) betegséget ismerünk, tehát a betegségek messze túlnyomó részénél jelenleg nincsen hatásos terápia. Ennek ismerete, főleg a később manifesztálódó betegségeknél komoly pszichés terhet jelenthet a családnak, illetve az érintettnek.

Ennek megakadályozására kétféle megoldás létezhet. Az egyik, hogy bár mindent néznek, csak azokat az eredményeket mondják meg, ahol érdemi beavatkozás lehetséges, a másik, hogy eleve csak ezeket a géneket nézik.

Mindkét megoldásnak vannak gyengéi. Egyrészt, minden genetikai vizsgálatnál szükséges beleegyező nyilatkozat.

Ez azt jelenti, hogy újszülöttkori vizsgálat esetén a szülőknek el kell magyarázni a problémát, nekik meg kell érteni, és ennek alapján kell meghozni a döntését, tehát ebben az esetben azt, hogy ugyan nagyon sok mindent meg lehetne tudni a gyermeke genetikai hátteréről, de ő csak bizonyos eredményeket fog megkapni.

Ismerve, az emberek messze túlnyomó többségének a genetikai ismereteit (illetve annak hiányát), ezt az angol szakirodalomban „informed consent”-nek nevezett beleegyező nyilatkozat (azaz az aláiratónak meg kell győződni arról, hogy az illető meg is értette az elmondottakat) aláiratása érezhetően problémás. Ráadásul, éppen a genetika nem ismerete miatt az emberek elég jelentős részének fenntartásai vannak a genetikai vizsgálatokkal szemben. Például egy holland vizsgálatban házaspárokat kérdeztek, hogy gyermekvállalás esetén szeretnék-e, hogy megvizsgálják, hogy hordozói-e 50 öröklődő betegségnek. Az 504 válaszoló közül, mindössze 34% mondta azt, hogy igen.

A célzott genetikai vizsgálat hátránya, hogy mivel az öröklődő betegségeknek csak a töredékét nézik meg, a negatív eredmény sem zárja ki, hogy beteg gyermek fog születni. Hozzátéve persze, hogy ez, mivel jelenlegi tudásunk még távolról sem teljes, az egész genom megismerésével sem zárható ki, igaz jóval kisebb az esélye, és tudásunk növekedésével ez is csökken.

A helyzetet tovább bonyolítja még, hogy egy ismert betegséget okozó gén hibája sem biztos, hogy az illetőnél betegséget okoz, illetve az sem, hogy a betegség milyen súlyos lesz.

Ezt a két fogalmat genetikában penetranciának és expresszivitásnak hívjuk. A penetrancia azt fejezi ki, hogy egy adott mutáció milyen eséllyel okoz betegséget, az expresszivitás, arra vonatkozik, hogy az adott mutáció az egyik hordozóban súlyos, egy másikban enyhébb betegséget okoz. Van olyan mutáció, amely penetranciája 100%, de van olyan, aminél alacsonyabb. Ehhez tudnunk kell, hogy ugyan a monogénes betegségeket egy gén hibája okozza, de a genom rendszerként működik, azaz a gének befolyásolni tudják egymás működését.

Előfordul, hogy egy másik génben olyan variáció van, amely semlegesíti a betegséget okozó mutáció hatását, illetve a környezeti tényezők is befolyásolhatják a betegség kialakulását. Ilyen fordulhat elő például a leggyakoribb recesszív öröklődésű betegségnél a cisztás fibrózisnál. Van olyan mutáció, amely homozigóta formában biztos betegséget okoz (ilyen a deltaF508 mutáció), de van olyan, amelyik egyeseknél igen, másoknál nem. Ezt a szakirodalom CFSPID-nek nevezi (CF screen positive, inconclusive diagnosis).

Másik hasonló példa a Krabbe betegség, ami egy súlyos neurodegeneratív rendellenesség. Itt se lehet biztosan tudni, hogy pozitív eredmény esetén a tünetek kialakulnak-e. Ilyenkor kérdés, hogy ezt a klinikai genetikus hogyan kommunikálja a szülőkkel, hiszen a hordozó gyermek lehet, hogy soha nem lesz beteg. Ilyenkor a szülők, illetve később a gyermek is feleslegesen komoly pszichés terhelésnek lesznek kitéve, aminek negatív következményei lehetnek.

Hasonló problémát jelent, úgy általában a genetikai vizsgálatoknál, hogy a mutációk egy részénél nem lehet megmondani, hogy az okoz-e valamilyen problémát, vagy semleges.

Meg kell jegyezni, hogy az előző fejezetben tárgyalt, teljes genomszűrés, adatgyűjtés, és tanuló algoritmusok, hosszabb távon az ilyen bizonytalan hatású mutációk számát jelentősen csökkentené.
Hasonló a probléma a későn manifesztálódó betegségekkel kapcsolatban. Erre szokták példának felhozni a Huntington betegséget. Ez egy dominánsan öröklődő betegség, azaz a betegek többsége valamelyik szülőjétől kapja a hibás gént. A betegség 40 éves kor környékén körül kezd kialakulni, fokozatos szellemi és fizikai leépüléssel, amelyet többek között rángatózó mozgás is kísér.

A betegek általában 10-15 éven belül halnak meg. Mivel dominánsan öröklődő betegség, ha valakinek valamelyik szülője érintett, neki 50% esélye van arra, hogy ő is beteg legyen. A betegség penetranciája egy bizonyos kiterjedésű mutáció felett 100%, és a beteg, mivel valamelyik szülőjétől kapta, látja a betegség szörnyű lefolyását. Nyilván komoly pszichés terhet jelent, ha valaki tudja, hogy a betegséghez vezető mutációt hordozza, és őrá is hasonló szenvedések várnak. Jelenleg nem lehet megakadályozni a betegség kialakulását. Emiatt ezt a betegséget nem is szokták nézni, vagy ha kiderül a hordozás, akkor komoly dilemma, hogy megmondják-e az érintettnek, hiszen az komoly depresszióhoz vezethet. Viszont, jelenleg komoly esély van rá (állatkísérletek alapján), hogy a jövőben a betegség kialakulását génterápiával sikeresen meg lehet akadályozni. Ezt viszont csak akkor lehet alkalmazni, hogyha tudjuk, hogy az illető hordozó. Ezeknél a genetikai variációknál is az lehet a megoldás, hogy az érintettnek csak akkor szólnak, ha betegségére már van sikeres terápia.

Az etikai problémákon kívül, az újszülöttkori teljes genomszűrésnek vannak más nehézségei is, bár ezek egy idealizált jövőben elvileg megoldható problémák, tulajdonképpen csak társadalmi szándék kérdései.

Az egyik az óriási tárolási kapacitás, amelyre szükség van, hogy minden emberről ilyen sok adatot, legalább az illető élete végéig tároljuk. Az egyik ilyen vizsgálatban egyetlen személy genomadatai átlagosan 156 GB helyet igényeltek. Bár ez az adatok tisztításával jelentősen csökkenthető, ami azonban a genom részletes kiértékelésével megint csak jelentősen nőhet. Szintén nem elhanyagolható az a számítási kapacitásigény, amely szükséges ahhoz, hogy több millió genom, illetve az egyéb betegadatok tanuló algoritmusokkal történő kiértékeléséhez szükséges, illetve az előzőn alapuló, az orvosokat segítő szofisztikált döntéstámogató rendszereknek is minden orvos komputerén ott kell, hogy legyenek.

Szintén nehézséget jelent, hogy a monogénes betegségek > 80%-ának gyakorisága kisebb, mint 1/1 millió, sőt vannak olyan betegségek, amelyek csak néhány családot érintenek. Bár a technikai lehetőségek megvannak, hogy ezeknek a betegségeknek a nagy részét a jövőben pl. génterápiával kezeljük, azonban a terápiafejlesztés több milliárd dollárba is kerülhet, és a gyógyszercégek természetesen ezt a költséget vissza akarják kapni. Például a relatív gyakori hemofilia B-re (1/30.000 férfi) nemrég engedélyezett génterápiás kezelés ára 3,5 millió $. A kezelés úgy tűnik, végleg meggyógyítja a beteget, és ez az USA-ban a beteg teljes életében kapott heti rendszerességű kezeléshez képest, 5-5,8 millió $ megtakarítást eredményez.

Azonban az ennél ritkább betegségeknél a terápia ára megfizethetetlenül magas lenne. Ez azt jelenti, hogy bár diagnosztizáljuk a beteget, tudjuk, hogy mi a betegség genetikai háttere, az elvi lehetőség meg lenne, hogy terápiát fejlesszenek ellene, de a megfizethetetlen ár miatt ez mégsem valósul meg. A genetikai diagnózisnak ennek ellenére lehet értelme, hiszen ez által tudjuk, hogy a családban milyen kóros mutációk fordulnak elő, és meg van az elvi lehetősége, hogy megakadályozzuk további beteg gyermekek születését.

Továbbá, ha a betegség már közvetlenül születés után kiderül, akkor a szülőknek van lehetőségük felkészülni a gyermek betegségére, illetve sok esetben lehetséges valamilyen konzervatív módszerrel (pl. diéta, gyógytorna, hagyományos gyógyszerek) a betegség tüneteinek enyhítésére.

A következő jelenleg leküzdhetetlennek látszó, bár megfelelő anyagi ráfordítással és képzéssel elvileg megoldható probléma, a rendkívüli mértékben megnövekedő szakemberigény. Így szükség lenne például rengeteg jól képzett informatikusra, statisztikusra, pszichológusra, laboratóriumi dolgozókra és legfőképpen klinikai genetikusra, aki tudja értelmezni, és érthetően elmagyarázni a kapott eredményeket a szülőknek. Ráadásul nem csak a klinikai genetikusnak kell tudni értelmezni a kapott eredményeket, hanem gyakorlatilag minden orvosnak, hiszen egy ilyen rendszer esetén, gyakorlatilag minden döntésnél figyelembe kell venni az illető genetikai hátterét. Ebben nyilván tud segíteni egy jó döntéstámogató rendszer, de a végső döntést az orvosnak kell meghozni. Ez utóbbi sem tűnik egy könnyen megvalósítható célnak.

Jelenleg az a gyakorlat, hogy célzott genetikai vizsgálatot (tehát csak a gyanús géneket vizsgálják) akkor végeznek, ha az egyéb vizsgálatok (klinikai, biokémiai, ultrahang) arra utalnak, hogy valamilyen genetikai rendellenessége lehet az újszülöttnek.

A probléma az, hogy a genetikai betegségek túlnyomó többségét ezzel a módszerrel nem lehet kiszűrni. Egyrészt a klinikai tünetek alapján sokszor nem lehet tudni, hogy azt milyen gén hibája okozta, másrészt gyakran a tünetek csak később jelentkeznek. Például, a fiúknál relatív gyakori Duchenne-féle izomdisztrófia, amelynél az első tüneteket 3 éves kor körül észlelik, és ezután a végső diagnózis ideje átlagosan 2 év, azaz 5 éves korban történik, amikor már a tünetek sokszor súlyosak, nehezen, vagy egyáltalán nem visszafordíthatók. Pedig már itt is van génterápia, amellyel, ha időben elkezdik, lényegesen lehet javítani a beteg tüneteit.

Végül, jelenleg a szakmai szervezetek leginkább a célzott genetikai szűrés bevezetését támogatják, azaz csak olyan géneket javasolnak nézni, amelyek gyermekkorban kezdődnek és a meglevő terápiával kezelhető betegségeket okoznak.

De, a fentiek alapján érezhető, hogy ennek bevezetése is nehéz, hiszen pl. a megnövekedett szakember igény, illetve a szülői beleegyező nyilatkozat erre is vonatkozik. Kisebbségben vannak, akik az első részben leírt rengeteg előny miatt az újszülöttkori teljes genomszűrés bevezetését támogatják, de mint láttuk, itt a problémák még jelentősebbek.

Az újszülöttkori teljes genomszűréssel kapcsolatos érveket és ellenérveket összevetve, megállapíthatjuk, hogy a mellette szóló érvek alapvetően az egyes emberek, sőt az egész emberiség jobb egészsége, optimálisabb kezelése mellett szólnak. Az ellenérvek leginkább etikai, technikai és gazdasági problémák.

Bár jelenleg ez utóbbiak tűnnek erősebbeknek, én úgy gondolom, hogy hosszú távon a kutatók, orvosok, klinikai genetikai genetikusok, pszichológusok, bioinformatikusok fontos feladata, hogy az újszülöttkori genomszűréssel kapcsolatos problémákat megoldják, hiszen a világon több százmillió ember és sokszor gondozóik szenvednek megelőzhető, vagy kezelhető genetikai (mono- és poligénes) betegségek miatt. Az újszülöttkori genomszűréssel komoly családi és személyes tragédiák, felfoghatatlan szenvedések lennének megelőzhetők, enyhíthetők. A problémák megoldása még messze van, de talán nem tűnik reménytelennek.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Felhasznált irodalom
Ding S, Han L. Newborn screening for genetic disorders: Current status and prospects for the future. Pediatr Investig. 2022 Oct 24;6(4):291-298.
Kingsmore SF, et al. A genome sequencing system for universal newborn screening, diagnosis, and precision medicine for severe genetic diseases. Am J Hum Genet. 2022 Sep 1;109(9):1605-1619.
Watson MS, Lloyd-Puryear MA, Howell RR. The Progress and Future of US Newborn Screening. Int J Neonatal Screen. 2022 Jul 18;8(3):41.
Moore AM, Richer J. Genetic testing and screening in children. Paediatr Child Health. 2022 Jul 18;27(4):243-253.
Veneruso I, Di Resta C, Tomaiuolo R, D’Argenio V. Current Updates on Expanded Carrier Screening: New Insights in the Omics Era. Medicina (Kaunas). 2022 Mar 21;58(3):455.
Remec ZI, Trebusak Podkrajsek K, Repic Lampret B, Kovac J, Groselj U, Tesovnik T, Battelino T, Debeljak M. Next-Generation Sequencing in Newborn Screening: A Review of Current State. Front Genet. 2021 May 26;12:662254.
https://www.genomicsengland.co.uk/initiatives/newborns
http://www.orpha.net/national/data/NO-NO/www/uploads/Orphanet_publication_pointprev_2019.pdf