Azt, hogy egy ember milyen hosszú ideig él, két faktor határozza meg.
Az egyik, hogy élete során milyen hatások érik, ezeket környezeti faktoroknak nevezzük.
A másik az illető genetikai háttere, azaz milyen génjei vannak és azok hogyan működnek.

A kettő nem független egymástól, a génjeink befolyásolják a minket érő környezeti faktorok hatásait, illetve a környezet is befolyásolja génjeink működését. Például a génjeink hatással vannak arra, hogy milyen ételeket szeretünk, milyen fertőzésre vagyunk érzékenyek, hogyan reagálunk a stresszes szituációkra, stb. Ezek mind befolyásolják azt, hogy életünk során milyen betegségek alakulnak ki bennünk, és végső soron azt is, hogy mennyi ideig élünk.

Ebben a cikkben az élethosszt befolyásoló génekről, a genetikai háttérrel kapcsolatos kutatásokról lesz szó.

Felmerülhet az a kérdés, hogy mi értelme van ezzel foglalkozni, milyen haszna van az erre vonatkozó információknak?

A 65 éven felüliek több mint 90%-ának van valamilyen krónikus betegsége, mint például a szív- és érrendszeri betegség, rák, 2-es típusú diabetes, demencia, arthritis, osteoporosis, és 70%-ának legalább két ilyen betegsége van. Ezzel szemben az extrém időskort megért emberekben, akik több mint 100 évet élnek (az ún. centenáriusok), ezek az időskori krónikus betegségek egyáltalán nem, vagy csak 20-30 évvel később alakulnak ki. Ebben nyilván a környezeti tényezők is szerepet játszanak, de a tapasztalatok, és a különböző kutatások is azt bizonyítják, hogy megfelelő genetikai háttér is szükséges ahhoz, hogy valaki ilyen hosszú ideig éljen, illetve ne, vagy csak később alakuljanak ki benne időskori krónikus betegségek. A kutatások alapján a várható élettartamot 25%-ban a genetikai háttér határozza meg, a centenáriusokban a gének szerepe erősebb, 35%.

Ha megtaláljuk azokat a speciális genetikai variációkat, géneket, amelyek hosszú és egészséges életet biztosítanak a hordozóiknak, be tudjuk azonosítani azokat a folyamatokat is, amelyekbe beavatkozva el tudjuk érni, hogy a kevésbé szerencsés géneket hordozók is tovább maradjanak egészségesek. Az nyilván nem lehet cél, hogy úgy toljuk ki az élettartamot, hogy bár az illető sokáig él, de az utolsó 20 évét betegen, demensen, vagy esetleg kerekesszékben kelljen eltöltenie.

Az élethosszt befolyásoló genetikai vizsgálatokat két nagy csoportra lehet osztani. Az egyik csoportba tartoznak a modellszervezetek vizsgálatai, míg a másikba az embereken történő vizsgálatok.

A leggyakoribb modellszervezetek az élesztők, férgek, ecetmuslica és az egerek. Előnyük ezeknek a vizsgálatoknak, hogy ezek az emberhez képest rövid életűek, azaz az élettartamot befolyásoló faktorok hatását könnyebb mérni. Például a C. elegans nevű féreg 18-20 napig, az ecetmuslica kb. 70 napig, míg a laboratóriumi egér körülbelül 2 évig él (természetes körülmények között kevesebb, mint 1 évig). Itt általában különböző gének működését módosítják, és vizsgálják, hogy ez hogyan befolyásolja a szervezet élethosszát. Fontos persze, hogy emberre nézve, itt csak azok a gének, illetve folyamatok tanulmányozása használható, amelyek emberben is ugyanúgy, vagy nagyon hasonló módon működnek. Ezeket konzervált géneknek, illetve folyamatoknak nevezzük. Ide tartoznak például a különböző anyagcserefolyamatok, vagy a szervezetet érő stresszre adott válaszok.

Például, a C. elegans nevű féregben azt találtak, hogyha az inzulin-szerű növekedési faktort (IGF1), annak génjét, vagy a hozzá kapcsolódó anyagcserefolyamatokat gátolták, akkor az állat élettartama csaknem megduplázódott. Hasonló hatást igazoltak több más modellszervezetben is, például ecetmuslicában, illetve egerekben. Ennek az anyagcsereútvonalnak a gátlása hasonló, mint az ún. kalóriakorlátozásé, azaz amikor az állat élete folyamán kevesebbet eszik, mint normálisan. És valóban, a kalóriakorlátozás ugyanúgy megnövelte az állatok élethosszát, mint az IGF1-hez kapcsolódó anyagcserefolyamat gátlása.

Hogy ezt emberre hogyan lehet alkalmazni, még vitatott.

Nyilván hasonló vizsgálatokat emberen nem lehet végezni, és az egész életen keresztüli kalóriakorlátozás hatása, megvalósíthatósága is erősen kérdéses. Az biztos, hogy a kórosan kövér emberek, azaz, akik sokkal többet esznek, mint ami szükséges, rövidebb ideig élnek. Illetve, olyan népcsoportokat tanulmányozva, akik között magas a centenáriusok aránya, megfigyelték, hogy relatív kevesebbet esznek. Illetve, egyes, embereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy például a periódikus éhezésnek, vagy az alternáló napi éhezésnek számos pozitív hatása lehet. Az egyik ilyen vizsgálatban az egészséges, középkorú résztvevők 4 héten keresztül váltakozva 36 óráig nem ettek, majd 12 órán keresztül annyit ettek, amennyit akartak. A vizsgálat végén a résztvevők amellett, hogy fogytak, javult a zsír/sovány testtömeg aránya, pozitív irányba változtak a kardiovaszkuláris betegségek kockázati faktorai, és hasonlóan javultak egyéb öregedéssel kapcsolatos markerek szintjei.

Állatkísérletekben több mint 2000 gén szerepét igazolták, amely befolyásolja az élettartamot.

Ezek közül érdemes megemlíteni a FOXO3 szerepét. Amikor a modellszervezetekben ennek a génnek az aktivitását megnövelték, az jelentősen meghosszabbította a szervezet élethosszát. A gén az oxidációs folyamatok káros hatásának semlegesítésében játszik fontos szerepet. Ezt az eredményt hasznosítani lehet emberben is. Ismert számos olyan antioxidáns hatású természetes molekula, amely a FOXO3 aktivitását növeli, és csökkenti az időskori betegségek kockázatát. Ilyen például egy alga fajtában található astaxanthin. Ez egy vörös színű anyag (karotinoid). Az algát szívesen fogyasztják egyes tengeri élőlények, mint például a lazac, a krill, és a flamingó, és ennek köszönhetik rózsaszínes színüket. Egy másik FOXO3 aktivátor, a zöld teában található epigallocatechin gallate, illetve a vörösborban is található resveratrol.

Egy 2022-ben a Science folyóiratban publikált tanulmányban, egereket vizsgálva azt találták, hogy az élettartamot befolyásoló genetikai háttér nagyrészt különbözik hím és nőstény egerek között, azaz más gének befolyásolják a várható élettartamot a két nemben.

Ezt később embereken is megerősítették. Ugyanebben a vizsgálatban gén-környezet kölcsönhatásra is találtak példát. A fiatal egerek testtömege fordított arányban volt az élettartamukkal. Ez akkor is igaz volt, ha a testtömeget befolyásoló genetikai hátterüket nézték, és akkor is, ha jobban táplálkoztak. Sőt, a kisebb alom, azaz, ha a nőstény egér kevesebb utóddal vemhes, azaz az egerek magzati korban több táplálékhoz jutnak és gyorsabban nőnek, az is rövidebb élethosszt eredményez. Ez azt mutatja, hogy minél nagyobb volt az egereknek a testtömege fiatal korukban, annál rövidebb ideig éltek. Ez hím egerekben sokkal kifejezettebb volt, mint a nőstényekben. Viszont, érdekes módon ez az összefüggés idős korban (24 hónap), nőstényekben eltűnt, hímekben pedig megfordult, tehát itt már a kövérebb, idős hím egerek éltek tovább. Ezzel összefüggésben azt is megállapították, hogy a különböző életkorokban, más-más gének befolyásolják az élettartamot.

Nagy, több 100 ezer ember adatait tartalmazó biobankokon szintén vizsgálták a korai testtömeg (a testtömeg indexet, vagy BMI-t) és az élethossz közötti kapcsolatot, és hasonlókat találtak, mint az egereken.

Gyerekeken a 10 éves kori BMI fordított arányban állt a várható élettartammal. És itt is azt találták, hogy férfiakban ez az összefüggés megfordult, azaz idős korban a nagyobb BMI asszociált a hosszabb élettel. Ennek az lehet a magyarázata, hogy a 10 éves kori BMI összefüggésben van a felnőtt BMI-vel, a túl magas BMI számos betegséget (2-es típusú diabetes, magas vérnyomás, kardiovaszkuláris betegséget, stb.), és emiatt rövidebb életet eredményez. Viszont, ha az illető megérte az időskort, akkor, a magasabb BMI előnyösebb lehet, plusz energiát adhat az időskori betegségekkel szemben. Ezzel kapcsolatban még azt az érdekes megállapítást is tették, hogy a testtömeget befolyásoló gének nagyrészt sex-specifikusak, azaz különböznek a férfiak és a nők között.

Embereket vizsgálva ráadásul még arra a meglepő felfedezésre is jutottak, hogy a 10 éves kori magasság is fordított összefüggést mutatott a várható élettartammal. Azaz minél magasabb egy gyerek 10 éves korban, annál alacsonyabb a várható élettartama. Viszont, ez az összefüggés már nem volt igaz a felnőttkori magaságra. A magyarázat szerint azért, mert a felnőttkori magasságot befolyásolják az életkörülmények is, és a jobb életkörülmények a nagyobb magasság mellett, egészségesebb, hosszabb életet is eredményeznek. A genetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyermekkori növekedés sebességét és a felnőttkori testmagasságot, bár ugyanazok a gének befolyásolják, de a végleges testmagasságban (azaz a serdülőkori növekedésben) már az életkörülmények is fontos szerepet játszanak. Azaz a gyors gyermekkori növekedés negatív hatással van az élethosszra, viszont a nagyobb felnőttkori testmagasságra ez az összefüggés már nem igaz.

Emberi vizsgálatok többfélék lehetnek. Az egyik módszer, amikor a centenáriusok genetikai hátterét hasonlítják össze az átlagpopulációval, és a centenáriusokra jellemző genetikai variánsokat keresnek.

Az is egy lehetséges módszer, ha, a már rendelkezésre álló nagy, több 100 ezer mintából és részletes adatokból álló biobankokat használják. Ilyenkor gyakran használják az egyes emberek szüleinek élethosszát is, hiszen az jellemzően arányos a vizsgált személy várható életkorával, vagy középkorú, idősebb embereken az időskori markerek meglétét elemzik. Az így azonosított gének is potenciális gyógyszercélpontok, az időskori megbetegedések kialakulásának gátlására. Ilyen például a PCSK9 gén, melynek hiánya alacsony koleszterinszintet és csökkent kardiovaszkuláris kockázatot jelent. Jelenleg már két PCSK9 gátlót engedélyeztek, amelyek jelentősen csökkentik az LDL-koleszterinszintet, így csökkentik az érelmeszesedést, és a hozzá kapcsolható betegségek kialakulásának esélyét, és ezzel várhatóan növelik az élethosszt.

Az FGD6 gén közelében azonosítottak egy genetikai variációt, amely jelentősen növeli a várható élettartamot. A gén terméke a sejtek energetikai folyamataiban játszanak szerepet, gátlása állatkísérletekben is megnövelte az élethosszt. A diklóracetát, amely ismert gátlója a folyamat egyik enzimének (piruvát dehidrogenáz kináznak), potenciális öregedés elleni szer lehet.

A különböző humán vizsgálatokban eddig több mint 50 élethosszt növelő genom helyet (lókuszt) azonosítottak, ami mutatja, hogy az élethossz egy poligénes jelleg, azaz nem csak egy-két gén befolyásolja.

Az egészséges élethossz növelése az egészségügyi szempontok mellett, gazdasági jelentőséggel is bír, hiszen a krónikus időskori betegségek kezelése, a munkából kiesett aktív órák, óriási pénzeket emésztenek fel. Emiatt létrehoztak az USA-ban egy konzorciumot (Interventions Testing Program), amelyben egereken tesztelnek olyan potenciális gyógyszereket, amelyekkel az egészséges élethossz meghosszabbítható. Bár még messze vagyunk attól, hogy az egyén genetikai háttere alapján precíziós, egészséges élethosszt növelő kezelést kapjon, és egészségesen legalább 100 évig éljen, a modern genetikai vizsgálatok jelentősen meggyorsíthatják azokat a fejlesztéseket, hogy ez akár valósággá váljon.

Prof. Dr. Szalai Csaba

Irodalom

Bou Sleiman M, és mtsai. Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population. Science. 2022 Sep 30;377(6614):eabo3191.
Zhang ZD, és mtsai. Genetics of extreme human longevity to guide drug discovery for healthy ageing. Nat Metab. 2020 Aug;2(8):663-672.
de Magalhães JP. The genetics of a long life. Science. 2022 Sep 30;377(6614):1489-1490.
Stekovic S, és mtsai. Alternate Day Fasting Improves Physiological and Molecular Markers of Aging in Healthy, Non-obese Humans. Cell Metab. 2019 Sep 3;30(3):462-476.e6.